[發(fā)明專利]沙庫比曲中間體及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710517896.4
• 申請日: 2017-06-29
• 公開（公告）號: CN109206419B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發(fā)明（設計）人: 李金亮;趙楠;婁彥鵬
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾化學制藥有限公司;鹽城迪賽諾制藥有限公司;江蘇普信制藥有限公司;上海迪賽諾藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06;C07D207/404;C07C233/47;C07C231/10;A61K31/216;A61P9/04
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;陸鳳

本發(fā)明公開了沙庫比曲中間體及其制備方法和應用。所述沙庫比曲中間體具有如下式III和/或式IV所示化學結構所示化學結構。其中R為苯基、芐基、異丙基；應用本發(fā)明中間體合成沙庫比曲，具有制備工藝簡單，反應條件溫和，環(huán)保等優(yōu)點。對實現(xiàn)低成本，規(guī)模化，高效率制備高純度沙庫比曲具有重要意義和使用價值。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，涉及一種制備沙庫比曲的新方法，以及新制備方法中所涉及的新的中間體化合物及此中間體化合物的制備方法。

背景技術

Entresto是一種II型血管緊張素受體(AT?II)和腦啡肽酶雙重抑制劑，由纈沙坦和NEP抑制劑藥物沙庫比曲(Sacubitril)以1:1的比例組成。其化學名稱為：[3-((1S,3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-ylate)聯(lián)苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三鈉半五水合物。2015年7月7日，Entresto獲FDA批準上市，用于治療射血分數(shù)降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院風險。

沙庫比曲是其重要組分之一，是一種腦啡肽酶抑制劑，其化學名為：(2R,4S)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，結構式如下：

專利US5217996最早報道沙庫比曲合成路線，此路線以D-酪氨酸為起始原料，用昂貴的三氟甲磺酸酐以活化酚羥基，且需要使用昂貴的四三苯基膦鈀催化劑用于Suzuki芳基偶聯(lián)，導致工藝化成本較高。

專利WO2014032627A1報道了利用格氏試劑與環(huán)氧氯丙烷反應，制備沙庫比曲中間體，然后利用與丁二酰亞胺的Misunobu反應引入氮原子，用鹽酸水解除去丁二酸，隨后轉換為Boc保護，而丁二酸酐在反應后還需引入，反應步驟繁瑣，且原子經(jīng)濟性較低。

由此看出，現(xiàn)有制備方法一方面受到原料，反應試劑、成本等方面的限制，另一方面沒能很好的考慮原子經(jīng)濟性，造成了沙庫比曲生產(chǎn)成本高，操作繁瑣，不易工業(yè)化。因此，運用藥物化學手段，設計和開發(fā)一條簡捷，經(jīng)濟和便于工業(yè)化的新路線，對于沙庫比曲的工業(yè)化推廣具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術存在的問題，本發(fā)明旨在提供一種原料成本低、合成路線簡單且收率高的沙庫比曲的合成方法，以滿足沙庫比曲工業(yè)化的要求。

本發(fā)明的第一方面提供了一種沙庫比曲中間體，所述的中間體具有如下式III和/或式IV所示的化學結構：

式中，R為選自下組的基團：苯基、芐基、異丙基。

本發(fā)明的第二方面提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的中間體的制備方法，包括如下反應步驟：

1)在有機溶劑和堿性試劑存在下，化合物I與丁二酰亞胺發(fā)生Misunobu反應，生成化合物II；

2)在堿性試劑存在下，化合物II與4-取代的3-丙酰基-2-惡唑烷酮類化合物發(fā)生取代反應，從而得到化合物III；

其中，X為Cl、Br或I，R為苯基，芐基或異丙基。

在另一優(yōu)選例中，所述的制備方法還包括如下步驟：

3)在雙氧水和堿性試劑下，式III化合物發(fā)生水解反應，從而得到式IV化合物；

R為苯基，芐基或異丙基。