[發(fā)明專(zhuān)利]沙庫(kù)比曲中間體及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710517896.4
• 申請(qǐng)日: 2017-06-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109206419B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李金亮;趙楠;婁彥鵬
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司;鹽城迪賽諾制藥有限公司;江蘇普信制藥有限公司;上海迪賽諾藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D413/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D413/06;C07D207/404;C07C233/47;C07C231/10;A61K31/216;A61P9/04
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;陸鳳

1.一種沙庫(kù)比曲中間體，其特征在于，所述的中間體具有如下式III所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

式中，R為選自下組的基團(tuán)：苯基、芐基、異丙基。

2.一種如權(quán)利要求1所述的中間體的制備方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)步驟：

1)在有機(jī)溶劑和堿性試劑存在下，化合物I與丁二酰亞胺發(fā)生Misunobu反應(yīng)，

生成化合物II；和

2)在堿性試劑存在下，化合物II與4-取代的3-丙酰基-2-惡唑烷酮類(lèi)化合物發(fā)生取代反應(yīng)，從而得到化合物III；

其中，X為Cl、Br或I，R為苯基，芐基或異丙基。

3.一種式IV化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

1)在有機(jī)溶劑和堿性試劑存在下，化合物I與丁二酰亞胺發(fā)生Misunobu反應(yīng)，

生成化合物II；和

2)在堿性試劑存在下，化合物II與4-取代的3-丙酰基-2-惡唑烷酮類(lèi)化合物發(fā)生取代反應(yīng)，從而得到化合物III；

3)在雙氧水和堿性試劑下，式III化合物發(fā)生水解反應(yīng)，從而得到式IV化合物；

R為苯基，芐基或異丙基，X為Cl、Br或I。

4.如權(quán)利要求2或3中所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述的有機(jī)溶劑選自甲苯或二氯甲烷；所述的堿性試劑選自下組：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、或其組合；

步驟2)中所述的堿性試劑選自下組：二異丙基氨基鋰、雙(三甲基硅基)氨基鈉、雙(三甲基硅基)氨基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、或其組合。

5.如權(quán)利要求2或3中所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中取代反應(yīng)溫度為-70～0℃。

6.如權(quán)利要求3中所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的堿性試劑選自下組：氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、或其組合。

7.一種應(yīng)用權(quán)利要求1所述的中間體制備沙庫(kù)比曲的方法，其特征在于，包括如下步驟：

c)在雙氧水和堿性試劑下，式III化合物發(fā)生水解反應(yīng)，從而得到式IV化合物；

d)式IV化合物在乙醇和氯化亞砜作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，從而得到式V化合物；和

e)式V化合物在堿性試劑存在下發(fā)生水解反應(yīng)，從而得到沙庫(kù)比曲；

其中X為Cl、Br或I，R為苯基、芐基或異丙基。

8.如權(quán)利要求7中所述的制備沙庫(kù)比曲的方法，其特征在于，步驟e)中所述的堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；所述的有機(jī)堿選自下組：甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、或其組合；所述的無(wú)機(jī)堿選自下組：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或其組合。

9.一種如權(quán)利要求1中所述的中間體的用途，其特征在于，所述的中間體用于制備沙庫(kù)比曲。