[發(fā)明專利]一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710515745.5
• 申請日: 2017-06-29
• 公開（公告）號: CN107216313B
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張曉君;劉慧敏;郭建軍;李剛;寧尚恩
• 申請（專利權(quán)）人: 山東四環(huán)藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61P35/00
• 代理公司: 37105 濟南誠智商標專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 韓百翠<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發(fā)明公開了一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法。該方法為：4?氟?2?甲氧基?5?硝基苯胺與3?(2?氯?嘧啶?4?基)?1?甲基吲哚進行反應(yīng)得到中間體1；中間體1與N,N,N′?三甲基乙二胺反應(yīng)得到化合物中間體2；中間體2經(jīng)氫化還原反應(yīng)得到化合物中間體3，中間體3再進一步引入丙烯酰基生成AZD9291，其特征是，中間體2的制備過程中加入活化劑溴化亞銅；中間體3的氫化還原為鈀碳催化加氫還原，AZD9291的丙烯酰基引入為丙烯酸的混酐溶液。該方法有效的減少了固廢的產(chǎn)生，并提高了產(chǎn)品純度和收率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法。

背景技術(shù)

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。非小細胞型肺癌包括鱗狀細胞癌(鱗癌)、腺癌、大細胞癌，與小細胞癌相比其癌細胞生長分裂較慢，擴散轉(zhuǎn)移相對較晚。非小細胞肺癌約占所有肺癌的80％，約75％的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率很低。近年來，針對致癌的基因突變，有許多靶向性新藥不斷問世。與傳統(tǒng)的化學(xué)療法相比，靶向性藥物主要影響帶有相應(yīng)突變的癌細胞，毒副性較低，有效率升高。文獻研究表明，非小細胞肺癌中有一類是由于表皮細胞生長素受體(EGFR)突變所導(dǎo)致。

AZD9291(Osimertinib)，中文名稱：邁瑞替尼，化學(xué)名稱：N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；分子式C₂₈H₃₃N₇O₂·CH₄O₃S，結(jié)構(gòu)式如下。它是由英國阿斯利康公司研發(fā)，于2015年11月13日在美國上市，商品名Tagasso，用于治療表皮生長因子受體(EGFR)T790M突變的晚期非小細胞肺癌患者。

與眾多同類針對EGFR突變的競爭藥相比，AZD9291具有一個突出優(yōu)勢，它不僅能抑制致癌的EGFR突變，而且能持續(xù)抑制抗藥性的EGFR突變。其他的EGFR抑制劑，比如gefitinib(阿斯利康)以及erlotinib(基因泰克Genentech和羅氏制藥Roche)，也能夠靶向性的抑制具有EGFR突變的癌細胞生長，但這些藥物都只能短暫見效，癌細胞通常會發(fā)展出抗藥性的突變。在多于60％的病例中，EGFR突變型非小細胞肺癌的抗藥性突變發(fā)生在EGFR序列中的第790位點，由原來的蘇氨酸變成甲氨酸(T790M)。這一突變可以有效阻撓一般的EGFR抑制劑與EGFR作用，從而達到癌細胞抗藥的目的。但AZD9291不會受EGFR突變的干擾，會持續(xù)抑制癌細胞生長，因此特別適用于其他EGFR突變抑制劑治療失敗的中晚期病人。

目前AZD9291的合成路線主要包括以下三種：

合成路線1：WO2013014448專利公開了AZD9291的合成方法，反應(yīng)方程式如下：

該合成路線中采用鐵胺還原產(chǎn)生大量鐵泥固體廢棄物，引入丙烯酰基采用丙烯酰氯或是3-氯丙酰氯，中間體N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺多個位點會發(fā)生反應(yīng)，副產(chǎn)物較多，較難純化。

合成路線2：CN104817541A專利公開了另外一種AZD9291合成方法，反應(yīng)方程式如下：

該路線引入了保護基團保護氨基，增加了反應(yīng)步驟，也增加了AZD9291工業(yè)化生產(chǎn)成本。

合成路線3：CN104910049A公開了另外一種合成方法，反應(yīng)方程式如下：

該合成路線較長，總收率較低，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。