[發明專利]一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法

有效

• 申請號: 201710515745.5
• 申請日: 2017-06-29
• 公開（公告）號: CN107216313B
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: 張曉君;劉慧敏;郭建軍;李剛;寧尚恩
• 申請（專利權）人: 山東四環藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61P35/00
• 代理公司: 37105 濟南誠智商標專利事務所有限公司
• 代理人: 韓百翠<國際申請>=<國際公布>=<進入

1.一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法，包括以下步驟：

1)3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚與4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺進行反應得到中間體1；

2)中間體1與N,N,N′-三甲基乙二胺進行反應得到中間體2；

3)中間體2經氫化還原反應得到中間體3；

4)中間體3再進一步引入丙烯酰基生成AZD9291；

其特征是，

所述步驟2)中加入溴化亞銅作為催化劑活化中間體1，以N,N-二異丙基乙胺為縛酸劑，N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑，反應溫度為90℃～110℃；

所述步驟3)的氫化還原為鈀碳催化加氫還原；

所述步驟4)為：將酰氯與無機堿加入到溶劑中，0℃～10℃攪拌狀態下加入丙烯酸，得到丙烯酸的混酐溶液；然后將中間體3與丙烯酸的混酐溶液進行反應引入丙烯酰基生成AZD9291，反應溫度為-10℃～15℃；

其中，中間體1為中間體2為中間體3為AZD9291為

2.如權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法，其特征是，步驟4)中，所述酰氯為特戊酰氯、對甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯中的至少一種；所述無機堿為碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰中的至少一種；所述溶劑為乙腈、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環中的至少一種；所述丙烯酸、酰氯與無機堿的摩爾比為1.0:1.0～1.2:1.0～1.5。

3.如權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法，其特征是，所述步驟1)中還加入酸作為催化劑活化3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，它與3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的摩爾比為2.0～2.5：1；所述酸為甲磺酸、對甲苯磺酸、一水合對甲苯磺酸中的至少一種。

4.如權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法，其特征是，所述步驟3)鈀碳的用量為中間體2重量的2％～10％。

5.如權利要求1-4中任意一項所述的一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法，其特征是，所述步驟2)中溴化亞銅用量為中間體1重量的1.5-2.5％。

6.如權利要求1-4中任意一項所述的一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法，其特征是，所述步驟1)中反應溶劑為2-戊醇、正丁醇、異丁醇和1,4-二氧六環中的至少一種；所述反應溫度為60℃～110℃，反應時間為2h～6h；3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚與4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的摩爾比為1.0:1.0～1.5。

7.如權利要求1-4中任意一項所述的一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法，其特征是，所述步驟2)中中間體1、N,N,N′-三甲基乙二胺和N,N-二異丙基乙胺的摩爾比為1.0:1.0～1.2:1.2～2.0。

8.如權利要求1-4中任意一項所述的一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法，其特征是，所述步驟4)中中間體3與丙烯酸的摩爾比為1：2～2.5。

9.如權利要求1-4中任意一項所述的一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

1)中間體1的制備

將3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和一水對甲苯磺酸加入到異丁醇中，升溫至回流，反應4～6h，有固體析出，降至室溫，過濾、洗滌、干燥得到黃色固體中間體1；

2)中間體2的制備

將中間體1、N,N,N′-三甲基乙二胺、N,N-二異丙基乙胺和溴化亞銅，加入到N,N-二甲基甲酰胺中，升溫至95～105℃反應2～4h，降至室溫后過濾除去溴化亞銅；加入水析出固體，經過濾、水洗、干燥后得中間體2；

3)中間體3的制備

氮氣保護中，將中間體2、鈀碳和甲醇加入反應瓶中，通入氫氣15℃～40℃下常壓反應3～5h，過濾，濾液減壓濃縮至干，得中間體3；

4)AZD9291的制備

將中間體3在0℃加入到丙烯酸的混酐溶液中進行反應；反應完全后加入水終止反應，經萃取、干燥、濃縮，乙腈重結晶后，得到產物AZD9291。