[發明專利]二芳基喹唑啉酮類化合物、其制備方法及其醫藥用途以及包含該類化合物的藥物組合物

在審

• 申請號: 201710508033.0
• 申請日: 2017-06-28
• 公開（公告）號: CN107417628A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 何新華;袁守軍;宇文佳;李琳娜;余祖胤;張憲偉;郭東勇;楊德宣
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D239/91
• 分類號: C07D239/91;C07D401/04;C07D409/04;C07D409/14;A61K31/517;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司11225
• 代理人: 張皓,黃威

技術領域

本發明屬于藥學研究領域，具體涉及一種喹唑啉酮類化合物或其藥學上可接受的鹽，其制備方法，以及用于制備治療腫瘤、抗菌、抗HIV、鎮靜催眠、抗驚厥、抗結核、抗帕金森氏綜合癥、抗炎、退熱、調節心血管和調節細胞及酶的活性功能等藥物的用途。

背景技術

PI3K是一種可使肌醇環第三位羥基磷酸化的磷脂酰肌醇激酶。根據PI3K的p110結構特點和底物分子不同可將其分為三大類：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ共3個亞型。其中研究最為廣泛的是能被細胞表面受體所激活的Ⅰ型PI3K，它是由一個催化亞基和一個調節亞基組成的異源二聚體。哺乳動物細胞中Ⅰ型PI3K的催化亞基又分為ⅠA和ⅠB兩個亞型。它們分別從酪氨酸激酶連接受體和G蛋白連接受體傳遞信號。近年來研究表明PI3K-Akt信號通路在多種腫瘤的發生發展中起著重要作用。PI3K-Akt主要是通過影響其下游的多種效應分子而發揮其抗凋亡作用的。目前，通過小分子藥物抑制PI3K、Akt及相關基因，阻斷其對下游多種抗凋亡效應分子的活化，促進細胞凋亡，有效抑制腫瘤的生長，已經成為腫瘤治療研究的熱點。

喹唑啉酮類化合物作為一類新型的多環含氮雜環化合物，因其結構的可變性和高效廣譜的生物活性，在醫藥和農藥領域有著廣泛的應用。在醫藥領域，喹唑啉酮主要表現在抗菌、抗腫瘤、抗癌、抗HIV-1和抗結核等方面，而且還具有安靜、退熱、抗炎、催眠、抗驚厥、抗帕金森氏綜合癥、調節心血管和調節細胞及酶的活性功能；在農藥研發方面，喹唑啉酮主要表現在殺蟲、殺菌、除草和抗病毒等方面。而4(3H)-喹唑啉酮及其衍生物是一類很重要的生物堿，它們可以從廣泛的動植物、微生物中提取，擁有很多藥理及生物活性，如從駱駝蓬中提取分離的駱駝蓬胺堿Ⅲ，具有細胞毒性特征。4(3H)-喹唑啉酮母核結構還在藥物中有所應用，比如安眠酮Ⅳ，是一種曾用于治療失眠的鎮靜催眠藥，1985年后由于其成癮性而被禁用。還有常山酮Ⅴ，用于治療瘧疾，癌癥，特別是在治療雞球蟲病中顯示出良好的效果，是一種廣譜抗寄生蟲藥。多年來一直引起了化學、藥學和生物學領域人們的興趣和重視，尤其是近年來，是有機合成、醫藥、農藥和其它精細化工領域研究開發的熱點之一。

發明內容

本發明專利的一方面是提供式I所示的一類喹唑啉酮類化合物或其藥學上可接受的鹽。

其中，R₁為氫；由選自羥基、氨基、鹵素、氰基、硝基、羧基和甲酰胺基中1至3的取代基取代的或者未取代的C1-6的烷基；

R₂和R₃各自獨立地為取代或者未取代的五元至十元芳基或取代或者未取代的含有選自S、N和O中1至3個雜原子的五元至十元雜芳基，所述取代的五元至十元芳基或取代的五元至十元雜芳基中的取代基可以為1至3個，并且選自C1-4的烷基、羥基、氨基、鹵素、氰基、硝基、羧基和甲酰胺基。

優選地，R₁為氫；由選自羥基、氨基、鹵素、氰基、硝基、羧基和甲酰胺基中1至3的取代基取代或者未取代的C1-4的烷基。

進一步優選地，R₁為氫；未取代的C1-4的烷基。

進一步優選地，R₁為氫、甲基、乙基或丙基。

進一步優選地，R₁為氫或甲基。

優選地，R₂和R₃各自獨立地為取代或者未取代的五元至七元芳基，或取代或者未取代的含有選自S、N和O中1至3個雜原子的五元至七元雜芳基，所述取代的五元至七元芳基或取代的五元至七元雜芳基中的取代基可以為1至3個，并且選自C1-3的烷基、羥基、氨基、鹵素、氰基、硝基、羧基和甲酰胺基。

進一步優選地，R₂和R₃各自獨立地為取代或者未取代的五元至七元芳基，或取代或者未取代的含有選自S、N和O中1、2或3個雜原子的五元至七元雜芳基，所述取代的五元至七元芳基或取代的五元至七元雜芳基中的取代基可以為1、2或3個，并且選自C1-3的烷基或鹵素。

進一步優選地，R₂和R₃各自獨立地為取代或者未取代的五元至七元芳基或取代或者未取代的含有選自S、N和O中1、2或3個雜原子的五元至七元雜芳基，所述取代的五元至七元芳基或取代的五元至七元雜芳基中的取代基可以為1或2個，并且選自甲基、乙基或鹵素。