[發明專利]一類苯并咪唑衍生物，及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710508016.7
• 申請日: 2017-06-28
• 公開（公告）號: CN107311933B
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 何新華;袁守軍;李琳娜;戰曉宇;張憲偉;郭東勇;楊德宣
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18;C07D235/30;C07D403/12;C07D471/04;C07D401/12;C07D413/12;A61K31/5377;A61K31/4184;A61K31/4196;A61K31/437;A61K31/454;A61K31/4245;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓;黃威

本發明公開了一類式I所示的苯并咪唑衍生物、其藥學上可以接受的鹽，溶劑合物，及其制備方法和用于制備腫瘤治療藥物、抗病毒藥、抗菌藥、抗寄生蟲藥和/或降血壓藥等藥物的用途。根據本發明的化合物具有顯著的抑制kras突變的腫瘤細胞的增殖能力，結構穩定，制備簡便，具有開發為新型抗腫瘤藥物的潛力。

技術領域

本發明屬于藥學領域，具體涉及一類苯并咪唑衍生物，及其制備方法和作為腫瘤治療藥物、抗病毒藥、抗菌藥、抗寄生蟲藥和/或降血壓藥等藥物的用途。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類生命健康的重大疾病。據世界衛生組織統計，2012年全世界約有1400萬新發癌癥病例，較2008年相比，全球癌癥患者和死亡率均呈上升趨勢，預計今后二十年新發病例數將增加約70％。癌癥作為全球第二大人類死因，2015年導致880萬人死亡，其中以肺癌、肝癌、結直腸癌、胃癌和乳腺癌發病率最高。大約70％的癌癥死亡發生在低收入和中等收入國家，中國新增癌癥病例和死亡人數均居世界首位。

現有的有機小分子抗癌藥物容易引起骨髓抑制、胃腸道作用、皮疹和脫發等毒副反應，療效也需要提高。原癌基因的激活和抑癌基因的失活是引起腫瘤的重要原因，根據腫瘤發生過程中涉及的原癌基因和相關分子的異常，研究靶向性的新型抗癌藥物具有是發現高效低毒的抗腫瘤藥物的新策略。

惡性腫瘤是一種由多因素疾病，基因突變是導致腫瘤的重要原因，現已知的誘發腫瘤的原癌基因高達100多種，主要包括MYC,Ras,HER2,BRAF,MET,BCR-ABL,PDGFR,KTT,FGFR3,ALK,RET,MITF,CUG2,FAM83,LAPTM4B,PLAG1等。其中，約1/3的癌癥與Ras基因突變有關，Ras基因突變涉及約50％的結直腸癌、30％的肺癌以及20％的血癌誘發。

在人類Ras基因家族的36個基因中與腫瘤相關的三種特征性基因分別是H-Ras，K-Ras和N-Ras，分別負責編碼H-Ras，K-Ras4A，K-Ras4B和N-Ras四種Ras蛋白質。其中K-Ras基因突變與腫瘤關系最為密切，由于K-Ras蛋白與底物GTP的親和力極強(pmol·L^-1級)，設計kras蛋白的抑制劑存在巨大的挑戰，因此，臨床上尚無有效靶向Ras治療藥物。

Ras基因翻譯合成的Ras蛋白為蛋白前體，需要經過法尼基化修飾獲得生物學功能?；罨蟮腞as蛋白是一種小GTP水解酶，定位于細胞內膜，刺激下游信號通路傳遞有絲分裂的信號，在調控細胞的生長、增殖、分化以及其它信號的傳導上發揮重要作用。PDEδ(phosphodiesteraseδ)是磷酸二酯酶6的一個亞型，其空間結構中具有一個異戊二烯結合口袋，可以選擇性的識別法尼基化的Ras蛋白，調節Ras蛋白的內膜定位，其作用機制主要包括維持K-Ras的空間結構，協助棕櫚化的K-Ras定位到細胞膜及當K-Ras發揮作用而被去棕櫚化后，PDEδ將其轉運至高爾基體，促使其再一次棕櫚化及膜定位，充分保證K-Ras在GTP活化態和GDP失活態之間的循環。

阻斷kras與PDEδ的相互作用，可為K-Ras突變所致的腫瘤提供新的治療策略。

發明內容

根據本發明的一個方面，提供式I所示的苯并咪唑衍生物、其藥學上可以接受的鹽，溶劑合物：

其中，A選自取代或者未取代的含有選自S、N和O中1至3個雜原子的五元至十元雜環基或-NH-R4。

當A為取代或者未取代的含有選自S、N和O中1至3個雜原子的五元至十元雜環基時，優選為取代或者未取代的含有選自S、N和O中1至3個雜原子的五元至七元雜環基；

當A為-NH-R4時，其中R4選自取代或者未取代的C1-C6烷基、取代或者未取代的C5-C10芳基、取代或者未取代的C6-C12烷基芳基、取代或者未取代的含有選自S、N和O中1至3個雜原子的五元至十元雜環基、取代或者未取代的含有選自S、N和O中1至3個雜原子的八元至十元雜并環基；