[發明專利]一種17?(3?吡啶基)?雄甾?5，16?二烯?3β?醇的合成方法

在審

• 申請號: 201710507403.9
• 申請日: 2017-06-28
• 公開（公告）號: CN107325146A
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 李建恒;馬思躍
• 申請（專利權）人: 李建恒
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙)11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明涉及一種17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成方法。

背景技術

阿比特龍是一種口服的細胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制劑，通過抑制雄激素合成中的關鍵酶——CYP450c17而降低雄激素水平，且對睪丸和身體其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治療晚期前列腺癌,它能使前列腺癌患者體內前列腺特異性抗原水平顯著下降，且不會出現腎上腺皮質功能不全等癥狀對于前列腺癌患者，荷爾蒙睪丸激素可刺激腫瘤的生長，藥物或手術治療可減少睪丸激素的生成或阻斷睪丸激素的作用。但即使睪丸激素水平較低，前列腺癌也可以繼續增長。阿比特龍靶向抑制調節睪丸激素生成的細胞色素P45017A1酶活性，減少睪丸激素的生成，從而減緩腫瘤生長。

目前有三條阿比特龍的合成路線。一條是以去氫皮質酮為起始原料，與水合肼進行成腙反應，再經過碘代反應制得烯碘化合物17-碘-雄甾-5,16-二烯-3 β-醇，再在雙三苯基膦二氯化鈀的催化下與二乙基-(3-吡啶基)硼烷進行Suzuki 偶聯制得阿比特龍。

本條路線存在以下缺點：(1)反應時間長且收率較低；(2)在偶聯反應的過程中易生成難以除去的聚合物雜質。

第二條是改二乙基-(3-吡啶基)硼烷為3-吡啶溴化鋅，在催化劑作用下與 17-碘代去氫表雄酮進行偶聯縮合，同樣因碘代物活性較高從而生成難以除去的聚合物雜質的缺點。

第三條路線是改二乙基-(3-吡啶基)硼烷為格式試劑，在低溫下直接與去氫表雄酮發生偶聯反應，再通過消去反應制得阿比特龍，該反應產率較高，但條件較為苛刻，需要-78℃的低溫，且具有一定的危險性，不適合進行工業大規模生產。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16- 二烯-3β-醇的合成方法，適合進行工業大規模生產。而且其可用于合成阿比特龍醋酸酯，改進阿比特龍醋酸酯的合成路線。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

一種17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成方法，包括如下步驟：

A、將對甲苯磺酰氯溶解于甲苯中得濃度為溶液X，于15℃將水合肼緩慢加入溶液X中，繼續反應30-60分鐘，出現白色沉淀；反應完畢后，加入10℃的冷水，攪拌、抽濾，再用純化水洗滌3-5次，于室溫放置干燥，即得到白色對甲苯磺酰肼晶體；

B、將去氫表雄酮、甲醇、和對甲苯磺酰肼，室溫下充分攪拌溶解得溶液Y，加入硫酸，60℃油浴回流0-8h，TLC分析確定反應終點；反應完畢后，旋蒸除去溶劑，出現大量白色沉淀，加入0℃冰水，抽濾，再用純化水洗滌3-5次，50℃下烘干除去水分，得到白色固體，即為去氫表雄酮-17-對甲苯磺酰腙；

C、將去氫表雄酮-17-對甲苯磺酰腙、1,4-二氧六環、叔丁醇鋰、Pd2(dba) 3、和Xphos室溫下充分溶解后攪拌0-30分鐘，其中所述Pd2(dba)3于氮氣保護下加入，然后迅速加入3-溴吡啶，80-110℃油浴反應0-24h，TLC分析確定反應終點；反應完畢后，加入0℃冰水，充分振蕩，加入20mL乙酸乙酯，分液，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去旋液，得到淡黃色固體，用正己烷重結晶，得到白色固體即17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16- 二烯-3β-醇。

優選的，所述步驟B中油浴回流時間為2h、溫度為60℃。

優選的，所述所述步驟C中油浴反應條件為80-110℃油浴反應12h，更優選的溫度為95℃。

優選的，所述旋蒸過程由旋轉蒸發儀于35℃完成。

優選的，所述水合肼為質量分數為80％的水合肼。

優選的，所述硫酸的濃度為0.2mol·L^-1。

與現有技術相比，本發明的有益技術效果：

去氫表雄酮與對甲苯磺酰肼通過成腙縮合反應縮合生成對甲苯磺酰腙，去氫表雄酮-17-對甲苯磺酰腙在強堿條件下與3-溴吡啶經偶聯反應后偶聯生成 17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇(阿比特龍)；反應條件溫和、原料價廉易得、生產成本較低，適合大規模工業生產。

具體實施方式

實施例1

一種17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成方法，包括如下步驟：