[發明專利]一種喜樹堿與樺木酸結合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710504362.8
• 申請日: 2017-06-28
• 公開（公告）號: CN107266520A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 鄧澤平;張安林;成佳
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C08G65/333;A61K31/56;A61K31/4745;A61K47/54;A61K47/60;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及藥物分子PEG化制備技術領域，更具體地涉及一種喜樹堿與樺木酸通過PEG連接的結合物以及該結合物的制備方法、及包含該結合物在醫藥中的應用。

背景技術

喜樹堿及其衍生物、紫杉醇以及維生素甲類化合物抗腫瘤作用的發現被譽為“20 世紀90年代抗癌藥物的三大發現”，其中喜樹堿對腫瘤、白血病、肝癌等均有明顯的抑制作用。喜樹堿為淡黃色針狀晶體，不溶于水，難溶于一般溶劑，可溶于氯仿、乙醇、乙酸、乙酸乙酯。喜樹堿的化學性質也不同于普通的生物堿,其沒有明顯的堿性，屬于中性的喜樹堿，其英文名為Camptothecin，簡稱CPT；分子量為348.36；溶解性為1mg；作為一種萜類吲哚生物堿，結構中含有5個環，分子幾乎完全成平面結構，且多環之問相互共軛，E 環的20位有一個S型手性中心，旁邊含有一個內酯結構。結構式如式1所示：

喜樹堿是Ⅰ型拓撲異構酶抑制劑抗癌藥物的一種，已經被美國FDA授權臨床應用。喜樹堿類藥物是細胞毒類藥物的重要代表，也是當前臨床使用最為廣泛的一類細胞毒類藥物，在腫瘤臨床治療中占有不可替代的重要地位。但是，與其它的細胞毒類藥物一樣，喜樹堿類藥物嚴重的毒性問題極大地制約了其臨床應用。其中，遲發性腹瀉是喜樹堿類藥物最嚴重的毒性反應，臨床發生率高達40％，且個體差異大，嚴重者可致患者死亡。一直以來，因機制不明，目前在臨床上僅能在腹瀉發生之后采用對癥治療的手段，收效甚微，嚴重制約藥物臨床獲益。

樺木酸，又名白樺脂酸，簡稱BA,屬五萜類有機酸，不溶于水，微溶于甲醇、乙醇、丙酮，易溶于四氫呋喃、吡啶，廣泛存在于多種中藥中。具有抗腫瘤、抗艾滋病病毒、抗炎和體外抗瘧病等多種生物活性，尤其對于惡性皮膚黑痣瘤有很好的效果，而且毒性很小，是最有前途的抗癌藥物前體，為治療艾滋病、腫瘤的新物質。其結構式為：

基于喜樹堿優異的抗癌特性與樺木酸毒性小且優良的抗癌活性，及喜樹堿以及樺木酸不溶于水的特性，我們想到將喜樹堿與樺木酸通過PEG衍生化的化學合成方法橋接起來，一方面使獲得的偶聯物易溶于水，便于生物體內的代謝研究，另外一方面是能研究喜樹堿與樺木酸偶聯物在抗腫瘤療效方面能否集喜樹堿與樺木酸的所長。

具有一端氨基，另一端羧基結構的PEG衍生物具有極好的親水性能，而現有技術中都是通過長鏈的PEG對藥物分子相連，以達到提高藥物分子親水性的作用，但是由于大分子量的長鏈PEG的分子量很難確定，其分子量通常是一個范圍，相當于在化學反應中，大分子量的PEG以混合物的狀態與藥物分子進行反應連接；此外，由于長鏈的PEG分子的一端連接一個藥物分子之后，另一端由于分子量過長，很難連接到PEG分子的另一端，從而很難實現兩個藥物分子的親水性結合。

迄今為止，通過短鏈PEG將喜樹堿和樺木酸連接起來形成親水性前藥在國內外還未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種方法能夠高效的將喜樹堿與樺木酸通過短鏈PEG連接起來，使得PEG與藥物分子的連接更加精確，通過該方法合成喜樹堿與樺木酸衍生物避免了樺木酸的羧基在參與反應過程中與自身的羥基反應，提高樺木酸的利用率，該合成路線工藝流程短，反應操作簡便，并且反應選擇性高。

本發明的目的是提供一種喜樹堿與樺木酸結合物，

一種喜樹堿與樺木酸結合物，所述喜樹堿與樺木酸結合物的結構式為：

其中n為0-12的整數，m為1-2的整數。

其喜樹堿與樺木酸結合物的制備方法如下：將喜樹堿與樺木酸通過一個短鏈PEG連接，包括以下步驟：

1)首先將喜樹堿和(II):R₁-PEG_n-R₂在第一縮合劑作用下，得到中間體(III):CPT-PEG_n-R₁；

其中，n 是0-12的整數，m為1-2的整數，R1是連接有叔丁氧羰基(Boc)的氨基，R₂＝(CH₂)_mCOOH， R₃＝(CH₂)_mCO。

2)將(III)脫去叔丁氧羰基(Boc)得到(IV):CPT-PEGn-NH₂；

其中，n是0-12的整數，m為1-2 的整數。