[發明專利]一種喜樹堿與樺木酸結合物及其制備方法

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• 申請號: 201710504362.8
• 申請日: 2017-06-28
• 公開（公告）號: CN107266520A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 鄧澤平;張安林;成佳
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C08G65/333;A61K31/56;A61K31/4745;A61K47/54;A61K47/60;A61P35/00
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1.一種喜樹堿與樺木酸結合物，其特征在于，所述喜樹堿與樺木酸結合物的結構式為

(I)

其中n為0-12的整數，m為1-2的整數。

2.制備如權利要求1所述的一種喜樹堿與樺木酸結合物的制備方法，其特征在于，將喜樹堿與樺木酸通過一個短鏈PEG連接，包括以下步驟：

1)首先將喜樹堿和(II):R1-PEGn-R₂在第一縮合劑作用下，得到中間體(III):CPT-PEG_n-R₁；

(II):(III):

其中，n是0-12的整數，m為1-2的整數，R1是連接有叔丁氧羰基的氨基，R₂＝(CH₂)_mCOOH，R₃＝(CH₂)_mCO。

2)將(III)脫去叔丁氧羰基得到(IV):CPT-PEGn-NH₂；

(IV)：

其中，n是0-12的整數，m為1-2的整數。

3)在惰性氣體保護條件下，將樺木酸、第二縮合劑及路易斯酸在二氯甲烷中攪拌，加入(IV)及三乙胺，攪拌分離后結晶得到最終偶聯物(I):CPT-PEG_n-BA。

3.根據權利要求2所述的一種喜樹堿與樺木酸結合物的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中的第一縮合劑為二環己基碳二亞胺及4-二甲氨基吡啶。

4.根據權利要求2所述的一種喜樹堿與樺木酸結合物的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中的喜樹堿和(II)在第一縮合劑作用下，在有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺中于溫度范圍30-50℃，反應1-5小時得到中間體(III)。

5.根據權利要求4所述的一種喜樹堿與樺木酸結合物的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中的喜樹堿和(II)在第一縮合劑作用下，在有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺中于溫度范圍35-45℃，反應2-3小時得到中間體(III)。

6.根據權利要求4所述的一種喜樹堿與樺木酸結合物的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中的Boc-NH-PEGn-(CH₂)mCOOH、喜樹堿、二環己基碳二亞胺以及4-二甲氨基吡啶的摩爾比為2:2:3:3。

7.根據權利要求2所述的一種喜樹堿與樺木酸結合物的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中的脫去叔丁氧羥基的過程是在有機溶劑為體積比是5:1的鹽酸與甲醇的混合溶劑中進行的，所述鹽酸為3.5-4.5mol/l的稀鹽酸。

8.根據權利要求2所述的一種喜樹堿與樺木酸結合物的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中的反應是(III)在溫度為18-20℃條件下攪拌5-7小時制得(IV)。

9.根據權利要求2所述的一種喜樹堿與樺木酸結合物的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中(IV)是在有機溶劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽中反應溫度為18-26℃條件下攪拌1-12h反應制得(I)。

10.根據權利要求2所述的一種喜樹堿與樺木酸結合物的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中的路易斯酸為三氟甲磺酸鈉，氯化鋅，三氟化硼乙醚中的一種或多種。

11.根據權利要求2所述的一種喜樹堿與樺木酸結合物的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中的第二縮合劑為N-羥基琥珀酰亞胺。

12.根據權利要求2所述的一種喜樹堿與樺木酸結合物的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中的樺木酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺、CPT-PEGn-NH₂以及路易斯酸、三乙胺的摩爾比為2:3:3:2:0.1:2。

13.根據權利要求1-12中任意一項中所述的喜樹堿與樺木酸結合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

14.一種抗腫瘤藥物制劑，其特征在于，所述抗腫瘤藥物制劑含有占該制劑總重量1-99％的如權利要求12中所述的喜樹堿與樺木酸結合物。