[發明專利]一種甾體化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710499235.3
• 申請日: 2017-06-27
• 公開（公告）號: CN107216364B
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發明（設計）人: 冉勇;鄧青均;潘燕飛
• 申請（專利權）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;C07J43/00
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司 11129
• 代理人: 張濤

本發明涉及一種生產醋酸阿比特龍中的甾體化合物雜質3β?醇?17?乙基雄甾?5,16?雙烯?乙酸酯(式I)，其制備方法為用醋酸去氫表雄酮磺酸酯與二乙基三吡啶基硼烷反應產生后，經減壓蒸餾和柱層析分離，得到中間產物3β?醇?17?乙基雄甾?5,16?雙烯，然后再進行乙酰化得到。式I可應用于醋酸阿比特龍原料藥雜質的定性、定量研究和檢測。

技術領域：

本發明涉及一種甾體化合物，特別涉及一種生產醋酸阿比特龍中的甾體化合物雜質3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-雙烯-乙酸酯及其制備方法。

背景技術：

醋酸阿比特龍(Abiraterone acetate,化學名為3β-醇-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-醋酸酯)是由美國centocor oftho公司開發的一種口服有效的雄激素生物合成抑制劑。

現有技術中關于醋酸阿比特龍的制備方法各有缺點，不利于工業化生產。

比如，專利US5604213中，利用醋酸去氫表雄酮與三氟甲磺酸酐反應制得三氟甲磺酸醋酸去氫表雄酮酯，三氟甲磺酸醋酸去氫表雄酮酯再與二乙基-3-吡啶基硼烷發生偶聯反應制得醋酸阿比特龍，該路線存在醋酸去氫表雄酮反應不完全，且需要利用H-NMR監控，不利于工業化生產。

本發明人對此方法進行改進，但發現反應后同時產生一種副產物(式I)，是混入終產品的雜質，很難完全除盡。

分離和鑒定出該雜質對控制醋酸阿比特龍產品質量至關重要。因此，需要研究該化合物的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于確證醋酸阿比特龍中雜質的結構，并提供制備該雜質標準品的方法。

本發明人在參考現有文獻的基礎上，設計了可工業化生產醋酸阿比特龍的方法：以醋酸去氫表雄酮為原料，與三氟甲磺酸酐反應，制得三氟甲磺酸酯，后與二乙基-3-吡啶基硼烷進行suzuki偶聯，純化制得醋酸阿比特龍。

使用HPLC對以上制得的產品進行檢測，發現其中含有一種雜質，之前未有報道，該雜質與醋酸阿比特龍結構相似，不易完全除去，對醋酸阿比特龍原料藥的質量有重大影響。因此，對該雜質進行了研究，經光譜分析確證了該化合物是3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-雙烯-乙酸酯，其化學結構為如下式I：

質譜確證如下：[M+H2O]＝360.6；[M+Na]＝365.6；[M+K]＝381.5；[2M+H2O]＝702.8；[2M+Na]＝707.8；[2M+K]＝723.9。與目標化合物式I分子量一致。圖譜見圖1。

紅外圖譜解析如下：

3043.77cm-1為不飽和碳氫鍵的伸縮振動；2854.74cm-1～2964.69cm-1為飽和碳氫鍵的伸縮振動；1720.56cm-1為酯基中碳氧雙鍵的伸縮振動；1244.13cm-1為酯基中碳氧單鍵的伸縮振動。證明此化合物中含有碳氧鍵、酯基，與目標化合物結構一致。圖譜見圖2。

氫譜和碳譜解析如下：