[發(fā)明專利]富馬酸比索洛爾工藝雜質(zhì)的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201710498586.2
• 申請日: 2017-06-26
• 公開（公告）號(hào): CN107973761A
• 公開（公告）日: 2018-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙旺明;花海堂;李惠武;張靜;石文革
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇悅興醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D303/24
• 分類號(hào): C07D303/24;C07D301/00;C07C213/02;C07C213/04;C07C217/28
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及兩種富馬酸比索洛爾工藝雜質(zhì)2-((((4-(2-異丙氧基乙氧基)芐基)氧基)甲基)環(huán)氧乙烷、1-((4-(2-異丙氧基乙氧基)芐基)氧基)-3-(異丙基氨基)丙-2-醇的合成方法。

背景技術(shù)

富馬酸比索洛爾是一個(gè)具有心臟高選擇性的長效β1-受體阻滯劑。臨床上用于心絞痛、心律不齊和高血壓的治療。它對(duì)支氣管和血管平滑肌的β1-受體有高親和力，從而使血管擴(kuò)張，血壓降低。它阻斷了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，更重要的是針對(duì)心肌重塑的機(jī)制，防止和延緩心肌重塑的發(fā)展，改善心肌順應(yīng)性，明顯改善左室舒張功能，從而使擴(kuò)大的左室內(nèi)腔逐漸恢復(fù)正常，長期使用富馬酸比索洛爾治療高血壓病，在降壓的同時(shí)，還可以改善心臟收縮與舒張功能，逆轉(zhuǎn)心室重塑，并且具有抗氧化和抗細(xì)胞凋亡的作用，從而全面保護(hù)心臟功能。臨床研究顯示，該藥口服吸收率較高，半衰期長達(dá)10～12h，藥效持續(xù)時(shí)間。

富馬酸比索洛爾的化學(xué)名稱為：(±)1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富馬酸鹽，臨床研究顯示，該藥口服吸收率較高，半衰期長達(dá)10～12h，藥效持續(xù)時(shí)間。

雜質(zhì)2-((((4-(2-異丙氧基乙氧基)芐基)氧基)甲基)環(huán)氧乙烷、1-((4-(2-異丙氧基乙氧基)芐基)氧基)-3-(異丙基氨基)丙-2-醇為富馬酸比索洛爾合成過程中對(duì)羥基苯甲醇與2-(2-氯乙氧基)丙烷合成時(shí)產(chǎn)生的副產(chǎn)物繼續(xù)反應(yīng)所得，可能殘留到富馬酸比索洛爾終產(chǎn)品中，影響產(chǎn)品質(zhì)量，其結(jié)構(gòu)式如(1)、(2)所示。經(jīng)檢索，尚未有關(guān)于該雜質(zhì)合成的文獻(xiàn)報(bào)道，因此，提供兩種富馬酸比索洛爾的合成方法用于雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供兩種富馬酸比索洛爾雜2-((((4-(2-異丙氧基乙氧基)芐基)氧基)甲基)環(huán)氧乙烷、1-((4-(2-異丙氧基乙氧基)芐基)基)-3-(異丙基氨基)丙-2-醇的合成方法，該合成方法具有操作簡單、原料便宜易得、純度高的優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：兩種富馬酸比索洛爾的合成方法，所述雜質(zhì)(1)為：1-((4-(2-異丙氧基乙氧基)芐基)基)-3-(異丙基氨基)丙-2-醇，雜質(zhì)(2)為：2-((((4-(2-異丙氧基乙氧基)芐基)氧基)甲基)環(huán)氧乙烷合成路線如下：

所述富馬酸比索洛爾雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述對(duì)羥基苯甲醇(3)與2-(2-氯乙氧基)丙烷(4)的比例為1：1.1-1.3；加入縛酸劑三乙胺、吡啶等；反應(yīng)溫度為20℃-120℃。

所述富馬酸比索洛爾雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述(4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)甲醇(5)與環(huán)氧乙烷-2-基甲醇(6)的比例為1：2-12；反應(yīng)溫度為0℃-100℃；

所述富馬酸比索洛爾雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述2-((((4-(2-異丙氧基乙氧基)芐基)氧基)甲基)環(huán)氧乙烷(2)與異丙胺(7)的比例為1:1-4。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):本發(fā)明以對(duì)羥基苯甲醇(3)為起始原料，縮合、醚化生成2-((((4-(2-異丙氧基乙氧基)芐基)氧基)甲基)環(huán)氧乙烷(2)；化合物(2)與異丙胺(7)生成1-((4-(2-異丙氧基乙氧基)芐基)氧基)-3-(異丙基氨基)丙-2-醇(1)，合成高純度的富馬酸比索洛爾雜質(zhì)可作為富馬酸比索洛爾成品檢測分析中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，從而提升富馬酸比索洛爾成品檢測分析對(duì)雜質(zhì)的準(zhǔn)確定位性和定性，有利于加強(qiáng)對(duì)該雜質(zhì)的控制，進(jìn)而富馬酸比索洛爾成品質(zhì)量，本發(fā)明提供的方法原料便宜易得，操作簡單、所得產(chǎn)品收率20％±5％，HPLC純度≥98％。

具體實(shí)施方式

下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制

實(shí)施例一：(4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)甲醇(5)的制備