[發明專利]一種手性雙羥吲哚螺環化合物及其合成方法

有效

• 申請號: 201710496478.1
• 申請日: 2017-06-26
• 公開（公告）號: CN107056784B
• 公開（公告）日: 2020-02-11
• 發明（設計）人: 王興旺;李乃凱
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22
• 代理公司: 32103 蘇州創元專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陶海鋒;孫周強

本發明公開了一種手性雙羥吲哚螺環化合物的合成方法，具體為以3?吡咯基羥吲哚與靛紅衍生的β,γ?不飽和α?酮酸酯為反應物，分別在手性(Box)/Cu(II)絡合物以及奎寧丁、對甲苯磺酸或DBU的存在下，在間二甲苯溶劑中通過不對稱Friedel?Crafts/Aldol串聯環化反應合成得到產物。本發明公開的方法原料簡單易得，反應條件溫和，后處理簡單方便，適用的底物范圍廣，收率高，對映選擇性與非對映選擇性高；由此合成得到的產物具有潛在的藥用價值。

技術領域

本發明涉及螺環羥吲哚類化合物的合成，具體涉及手性雙羥吲哚螺環化合物及其催化合成方法。

背景技術

螺環羥吲哚衍生物廣泛存在于藥物活性分子以及天然產物中，豐富的性質使得許多研究人員將合成此類化合物納入工作日程。另外，除了全碳五元或六元螺環，螺雜環的合成也有一定數量的文獻報道。在螺環羥吲哚衍生物中，還有一類重要的化合物，亦即雙螺環羥吲哚衍生物。此類化合物，無疑也有著非常重要的生理藥理活性。然而關于此類化合物的報道卻很少。

現有技術中螺環羥吲哚衍生物的合成方法比較常見但雙螺環羥吲哚化合物的合成方法鮮有報道。2011年，Barbas III課題組報道了金雞納堿催化劑催化靛紅骨架的不飽和羰基化合物與α位羥吲哚取代的酮的Michael/aldol串聯環化反應，高產率高選擇性地合成了雙螺環羥吲哚衍生物。這是文獻報道的首例雙螺環羥吲哚衍生物的催化合成。該反應的構型控制主要依賴于金雞納堿結構單元。因此，改換催化劑中聯萘胺的構型并不能改變產物的構型，而改變金雞納堿結構的構型可以得到相反構型的目標產物。(Tan, B.;Candeias, N. R.; Barbas III, C. F., Construction of BispirooxindolesContaining Three Quaternary Stereocentres in a Cascade Using a SingleMultifunctional Organocatalyst. Nat. Chem. 2011, 3, 473?477.）。2013年，王銳課題組以金雞納堿衍生的雙功能硫脲為催化劑，通過羥吲哚骨架的異硫氰酸酯與不飽和吲哚酮間的不對稱[3+2]環加成反應，高產率、高立體選擇性地制備合成了一系列手性雙羥吲哚螺環化合物。（Cao, Y.-M.; Shen, F.-F.; Zhang, F.-T.; Wang, R., CatalyticAsymmetric Michael Addition/Cyclization of Isothiocyanato Oxindoles: HighlyEfficient and Versatile Approach for the Synthesis of 3,2′-Pyrrolidinyl Mono-and Bi-spirooxindole Frameworks. Chem. - Eur. J. 2013, 19, 1184?1188）2016年，Enders教授課題組報道了(DHQD)₂PHAL催化的3位含有丁烯酸酯的羥吲哚與基于羥吲哚結構的Boc基團保護的亞胺間的[3+2]串聯環化反應。反應產物經三氟乙酸作用脫除Boc保護基團，可以快速高效地合成與具有抗菌或抗癌藥物相類似結構的目標產物。

盡管如此，能夠通過金屬絡合物催化并通過添加不同的輔助催化劑催化合成結構多樣性的手性雙羥吲哚螺環化合物是具有重要意義的。因此很有必要尋找一種簡單、高效的合成結構多樣性的雙羥吲哚螺環化合物的合成方法，該方法不僅要收率高、非對映選擇性和對映選擇性優秀，同時所需底物易合成，廉價易得，催化劑催化效率高，反應條件溫和，操作簡單。

發明內容

本發明的目的是提供手性雙羥吲哚螺環化合物及其合成方法。

為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：