[發(fā)明專利]制備甲基潑尼松龍的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710493975.6
• 申請日: 2017-06-26
• 公開（公告）號: CN107338281A
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戴靜;劉建
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C12P33/02
• 分類號: C12P33/02;C12R1/06
• 代理公司: 臺州市南方商標(biāo)專利事務(wù)所(普通合伙)33225
• 代理人: 白家駒

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化學(xué)品的制備方法，具體涉及一種制備甲基潑尼松龍的方法。

背景技術(shù)

甲基潑尼松龍屬于糖皮質(zhì)激素類藥，用于危重疾病的急救，還可用于內(nèi)分泌失調(diào)、風(fēng)濕性疾病、膠原性病、皮膚疾病、過敏反應(yīng)、眼科疾病、胃腸道疾病、血液疾病、白血病、休克、腦水腫、多發(fā)性神經(jīng)炎、脊髓炎及防止癌癥化療引起的嘔吐等。目前臨床上主要用于臟器移植。

發(fā)明專利CN 1763066A公開了以醋酸孕甾雙烯醇酮為起始原料，經(jīng)環(huán)氧化、沃氏反應(yīng)、霉菌反應(yīng)、普氏反應(yīng)、上脫溴、上碘置換、11位還原反應(yīng)、1-2脫氫反應(yīng)、6位甲基化，水解得到甲基潑尼松龍，反應(yīng)式如下：

發(fā)明專利CN 101230084A公開了以霉菌氧化物為起始原料，依次經(jīng)普氏反應(yīng)、上脫溴、6位次甲基化、6位甲基化、縮酮保護(hù)、11位還原、1-2脫氫反應(yīng)、上碘置換，水解得到甲基潑尼松龍，反應(yīng)式如下：

發(fā)明專利CN 101418029A公開了將6α-甲基-11β,17α-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮在溶劑中，在銨鹽催化劑催化下與溴代試劑反應(yīng)，然后固液分離，收集液相，揮去溶劑，然后將其于溶劑中，在醋酸鹽和催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下反應(yīng)，然后從反應(yīng)液中收集產(chǎn)物，再在堿性物質(zhì)存在下，水解得到甲基潑尼松龍，反應(yīng)式如下：

現(xiàn)有路線中的起始底物，都是以霉菌脫氫物為原料或關(guān)鍵中間體，價格昂貴，工藝復(fù)雜，步驟繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是解決目前甲基潑尼松龍的生產(chǎn)工藝都是以霉菌脫氫物為原料或關(guān)鍵中間體，價格昂貴，工藝復(fù)雜，步驟繁瑣的技術(shù)問題。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種制備甲基潑尼松龍的方法，包括如下步驟：

（1）縮酮保護(hù)反應(yīng)：將氫化可的松1溶解于二氯甲烷，攪拌下加入甲醛水溶液, 緩慢滴加濃鹽酸,于一定溫度下攪拌反應(yīng)一定時間，TLC檢測沒有原料點，停止反應(yīng)，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸除去有機(jī)溶劑，得到上保護(hù)產(chǎn)物2a和2b的混合物，反應(yīng)式為

（2）亞甲基化反應(yīng)：在反應(yīng)瓶中加入醋酸鈉、二氯甲烷和甲縮醛，攪拌下緩慢滴加POCl₃，氮氣保護(hù)下加熱至一定溫度，在此溫度下反應(yīng)1小時；上保護(hù)產(chǎn)物2a和2b混合物溶于二氯甲烷，將此上保護(hù)產(chǎn)物的二氯甲烷溶液緩慢滴加至反應(yīng)液，再緩慢滴加POCl₃，反應(yīng)一定時間，TLC檢測沒有原料點，降溫至室溫，加入氨水調(diào)pH值至堿性，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相依次用水洗、用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸除去有機(jī)溶劑，得到六位上亞甲基產(chǎn)物3a和3b的混合物，反應(yīng)式為

（3）氫化反應(yīng)：將六位上亞甲基產(chǎn)物3 a和3b的混合物溶于乙醇和醋酸的混合液, 加入環(huán)己烯、鈀碳，加熱至回流，于一定溫度反應(yīng)一定時間，停止反應(yīng)，趁熱過濾回收鈀碳，熱乙醇洗滌不溶物，合并有機(jī)溶劑，減壓除去大部分有機(jī)溶劑，加入氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值至中性，二氯甲烷萃取，減壓除去有機(jī)溶劑，得氫化產(chǎn)物4，反應(yīng)式為

（4）水解反應(yīng)：將氫化產(chǎn)物4加入乙醇，降溫至0℃，加入濃鹽酸在一定溫度反應(yīng)一定時間，TLC檢測沒有原料點，停止反應(yīng)， 倒入冰水中水析，抽濾，50℃干燥，乙醇精制，烘干得到6α-甲基氫化可的松產(chǎn)物5，反應(yīng)式為

（5）脫氫反應(yīng)：用6α-甲基氫化可的松產(chǎn)物5為底物進(jìn)行氧化脫氫，生產(chǎn)甲基潑尼松龍，包括如下步驟：

S51：種子培養(yǎng)：在帶夾套的發(fā)酵罐中加入以6α-甲基氫化可的松產(chǎn)物5為底物的發(fā)酵培養(yǎng)基，裝料，滅菌，冷卻到一定溫度，接入一定量的簡單節(jié)桿菌進(jìn)行發(fā)酵；發(fā)酵分兩個階段：第一階段為菌體生長階段：接種，調(diào)節(jié)一定溫度和空氣流量，培養(yǎng)一定時間，菌濃OD₆₂₀達(dá)到一定值時，進(jìn)行投料；第二階段為微生物轉(zhuǎn)化階段：投料，調(diào)節(jié)一定溫度和空氣流量，轉(zhuǎn)化一定時間，發(fā)酵完成；

S52：提取精制：對發(fā)酵液進(jìn)行過濾得到發(fā)酵濾餅，對發(fā)酵濾餅采用丙酮-水混合溶劑進(jìn)行提取精制，對提取液進(jìn)行減壓濃縮，得到甲基潑尼松龍6，反應(yīng)式為

進(jìn)一步地，步驟（1）中所述氫化可的松1、甲醛水溶液和濃鹽酸的比例為1W:5W: 5W～1W:20W: 20W，氫化可的松1的濃度為0.04～0.15mol/L。