[發明專利]右旋雷貝拉唑鈉化合物及其藥物組合物

在審

• 申請號: 201710487802.3
• 申請日: 2017-06-23
• 公開（公告）號: CN109111429A
• 公開（公告）日: 2019-01-01
• 發明（設計）人: 陳祥峰;陳虹宇;李曉昕;潘迅;孫敏
• 申請（專利權）人: 南京海潤醫藥有限公司;江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種右旋雷貝拉唑鈉化合物的B晶型，其使用Cu靶輻射，以2θ角度表示的X?射線粉末衍射圖譜在約6.50±0.2、8.64±0.2、14.46±0.2、15.92±0.2、17.74±0.2、18.40±0.2、19.58±0.2、23.46±0.2度處有特征峰。該晶型具有良好的穩定性和流動性，尤其適合制備右旋雷貝拉唑鈉固體制劑。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及右旋雷貝拉唑鈉化合物的B晶型及其制備方法，以及含有所述右旋雷貝拉唑鈉化合物的藥物組合物。

背景技術

右旋雷貝拉唑鈉(Dexrabeprazole sodium，式I)，化學名R-(+)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亞磺酰基}-1H-苯并咪唑鈉鹽，由印度EMCURE醫藥公司首家開發，2007年9月在印度上市，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合征(胃泌素瘤)活動性十二指腸潰瘍、良性活動性胃潰瘍、伴有臨床癥狀的侵蝕性或潰瘍性的胃-食管反流證與適當的抗生素聯用可根治幽門螺旋桿菌陽性的十二指腸潰瘍。

CN104910135A公開了一種右旋雷貝拉唑鈉的無定形形式，但無定形形式穩定性差，不適合制備固體制劑。CN102924434A公開了一種右旋雷貝拉唑鈉的單水合物晶型，是目前公開的一種較為穩定的晶型。CN102260244A公開了一種雷貝拉唑鈉晶型，但其中提及ee值，無法確定是消旋體還是左旋或右旋對映體，根據說明書中所述方法重復實驗無法獲得固體。此外沒有發現右旋雷貝拉唑鈉的其他晶型。為了改進右旋雷貝拉唑鈉制劑的質量，進一步研究開發右旋雷貝拉唑鈉的優勢藥物晶型具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種式(I)所示的右旋雷貝拉唑鈉的晶型，該晶型具有良好的穩定性，優良的流動性，尤其適于制備固體制劑。

本發明提供的右旋雷貝拉唑鈉化合物為B晶型，其使用Cu靶輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜在約6.50±0.2、8.64±0.2、14.46±0.2、15.92±0.2、17.74±0.2、18.40±0.2、19.58±0.2、23.46±0.2度處有特征峰。其中相對強度最大的峰為約23.46±0.2度的特征峰。

進一步地，所述X-射線粉末衍射圖譜在約6.50±0.2、8.64±0.2、10.58±0.2、13.14±0.2、14.46±0.2、14.90±0.2、15.48±0.2、15.92±0.2、16.86±0.2、17.74±0.2、18.40±0.2、19.58±0.2、20.34±0.2、21.00±0.2、21.56±0.2、22.44±0.2、22.90±0.2、23.46±0.2、24.04±0.2度處有特征峰。

進一步地，所述右旋雷貝拉唑鈉的B晶型具有基本如圖1所示的XRPD圖。其中2θ角允許有±0.2度的誤差。

所述右旋雷貝拉唑鈉化合物的B晶型的差示掃描量熱(DSC)圖譜在約138℃有吸熱峰，在約189℃和約226℃有放熱峰。其中所述溫度允許有±5度的誤差。

所述右旋雷貝拉唑鈉化合物的B晶型具有基本如圖2所示的DSC圖。

所述右旋雷貝拉唑鈉化合物的B晶型具有基本如圖3所示的熱重分析(TGA)圖。

所述右旋雷貝拉唑鈉化合物的B晶型具有基本如圖4所示的紅外(IR)圖譜。

本發明還提供一種制備式(I)所示的右旋雷貝拉唑鈉化合物的B晶型的方法，包括：

1)將右旋雷貝拉唑加入有機溶劑中，攪拌，分出有機層，濃縮至干；

2)向殘余物中加入醇溶劑和氫氧化鈉水溶液，攪拌反應；