[發(fā)明專利]預(yù)測食管癌對抗ERBB3抗體治療的應(yīng)答的方法和試劑盒

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710485107.3
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN109111522B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薛群;胡懷忠;王靜
• 申請（專利權(quán)）人: 北海康成（北京）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07K16/32
• 分類號: C07K16/32;G01N33/68;G01N33/574
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 孟凡宏;王月

本發(fā)明公開一種用于預(yù)測食管癌對使用ERBB3抑制劑(例如抗ERBB3抗體)的治療是敏感或抗性的方法。具體地，該方法通過測量至少一種選自SDC、PTGES、NCF2、NOXA1、CARD6、GNAZ的標(biāo)志物在腫瘤樣品中的RNA水平或蛋白質(zhì)水平的表達(dá)進(jìn)行預(yù)測。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的領(lǐng)域涉及腫瘤的臨床分子診斷。

背景技術(shù)

大多數(shù)抗腫瘤藥物對一些腫瘤患者有效的，但是在其他患者中則是無效的。這是因?yàn)槟[瘤之間存在基因變化，甚至在同一患者的不同腫瘤中也能觀察到。就靶向治療而言，患者的應(yīng)答更是各不相同。因此，當(dāng)沒有合適的方法來預(yù)測哪些患者將受益于哪種藥品時(shí)，不能實(shí)現(xiàn)靶向治療的全部潛力。根據(jù)the National Institutes of Health(NIH)，術(shù)語“生物標(biāo)志物”定義為“可客觀測量的特征，并且該特征被評價(jià)為正常的生物對致病過程、或者對治療干預(yù)的藥理學(xué)應(yīng)答的指示劑”(Biomarkers Definitions Working Group，2001，Clin.Pharmacol.Ther.69：89-95)。

事先鑒定哪些患者最可能對給定藥品顯示臨床應(yīng)答能夠加速新藥品的研發(fā)。同時(shí)，這也會(huì)顯著減小臨床試驗(yàn)的規(guī)模、持續(xù)時(shí)間和成本。目前，諸如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和分子影像學(xué)之類的技術(shù)能夠快速、敏感且可信賴地檢測特定的基因突變、具體基因的表達(dá)水平以及其他分子生物標(biāo)志物。盡管有多種技術(shù)可以用來表征腫瘤的分子，但由于已知的癌癥生物標(biāo)志物很少，所以很大程度上癌癥生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用仍未實(shí)現(xiàn)。例如，近來的綜述文章表明：非常需要加速研發(fā)生物標(biāo)志物及它們的用途，以改善癌癥的診斷和治療(Cho，2007，Molecular Cancer6：25)。

另一篇近來關(guān)于癌癥生物標(biāo)志物的綜述文章則指出：目前的挑戰(zhàn)是發(fā)現(xiàn)癌癥生物標(biāo)志物。盡管在臨床上已經(jīng)成功在多種類型腫瘤(例如慢性粒細(xì)胞白血病、胃腸道間質(zhì)瘤、肺癌和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)中使用分子靶向試劑，但由于缺乏有效的策略來評價(jià)患者對靶向試劑的應(yīng)答，這些分子靶向試劑的廣泛應(yīng)用受到限制。問題主要在于不能使用分子定義的癌癥來選擇進(jìn)行臨床試驗(yàn)的患者以評估新藥品。因此需要生物標(biāo)志物，其可信賴地鑒定最可能受益于特定試劑的那些患者(Sawyers，2008，Nature452：548-552，at548)。

諸如上述的文獻(xiàn)表明，需要發(fā)現(xiàn)臨床用途的生物標(biāo)志物和基于此類生物標(biāo)志物的診斷方法。

已知三種不同類型的癌癥生物標(biāo)志物：(1)預(yù)后性生物標(biāo)志物；(2)預(yù)測性生物標(biāo)志物；以及(3)藥效動(dòng)力學(xué)(PD)生物標(biāo)志物。預(yù)后性生物標(biāo)志物用于根據(jù)侵襲性(即，生長和/或轉(zhuǎn)移的速率、以及對治療的不反應(yīng))將癌癥分類，例如實(shí)體腫瘤。這有時(shí)被稱為“好效果”腫瘤，以區(qū)別“壞效果”腫瘤。預(yù)測性生物標(biāo)志物用于評估特定患者將受益于使用特定藥品治療的可能性。例如，患有乳癌的患者，其ERBB2(HER2)基因被擴(kuò)增，可能受益于使用曲妥單抗的治療，然而不具有ERBB2基因擴(kuò)增的患者可能不受益于使用曲妥單抗的治療。在患者服用藥品時(shí)，PD生物標(biāo)志物表明藥品對其分子靶標(biāo)的作用。因此，PD生物標(biāo)志物通常在新藥品臨床研發(fā)的早期階段用于指導(dǎo)劑量水平和給藥頻率。就癌癥生物標(biāo)志物的討論而言，可以參見Sawyers，2008，Nature452：548-552。

由EGFR或HER2驅(qū)動(dòng)的腫瘤通常響應(yīng)于使用EGFR或HER2的抑制劑的處理，但是這些腫瘤總是產(chǎn)生對這些抑制劑的抗性。產(chǎn)生對抗EGFR或抗HER2治療的抗性的機(jī)制之一是ERBB3(也稱為HER3)信號傳遞的活化。例如參見Engelman等，2006，Clin.Cancer Res.12：4372；Ritter等，2007，Clin.Cancer Res.13：4909；Sergina等，2007，Nature445：437。此外，NRG1誘導(dǎo)的HER2-ERBB3異源二聚體的活化還與對EGFR抑制劑的抗性有關(guān)(Zhou等，2006，Cancer Cell10：39)。因此，ERBB3在藥品抗性的研發(fā)中起到重要作用，并通過與EGFR和HER2形成的異源二聚體而涉及腫瘤的抑制和保持。由于ERBB3缺乏激酶活性，所以ERBB3抑制劑的研發(fā)已經(jīng)受到關(guān)注，特別是抗ERBB3抗體。