[發明專利]一種LCZ696雜質對照品的制備方法

在審

• 申請號: 201710483680.0
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN107311909A
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 諸海濱;徐流龍;鄧威
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)32204
• 代理人: 王艷

技術領域

本發明涉及藥品對照品技術領域，具體涉及一種LCZ696雜質對照品的制備方法。

背景技術

LCZ696為血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑，其在血清中以纈沙坦及AHU377的活性成分LBQ657發揮作用。LCZ696作為首個血管緊張素受體及腦啡肽酶雙重抑制劑，可抑制RAAS的激活并增加體內利鈉肽等物質的濃度，主要表現在心血管相關病死率降低、心力衰竭相關住院率降低及臨床癥狀減輕等方面。同時，LCZ696較纈沙坦降壓程度更大，在HFpEF腎功能不全患者中eGFR下降程度更小。此外，LCZ696還顯示出抗心肌梗死后心室重構、心肌纖維化等潛在作用。

藥品上市前必須進行質量、安全性和效能科學評價，藥物雜質與藥物質量以及藥物安全性密切相關，雜質對照品可幫助確定雜質的合理限度，對藥品檢驗方法及質量標準的建立將會起著極大的促進作用。雜質的研究作為藥品研究的重要方面，必將貫穿于整個藥品研究的始終。因此，需要合成相應的藥物雜質為藥品研究提供對照品。目前，尚未出現下式所示的LCZ696藥物雜質的相關合成報道。

發明內容

發明目的：本發明的目的是提供一種LCZ696雜質對照品的制備方法，該方法通過工藝整體優化，整體降低原材料消耗，使得各步反應更易于發生和控制，同時減少和避免重金屬催化劑的使用，進而提高終產品的質量指標，開發出經濟且環保的工藝路線。

技術方案：本發明提供一種LCZ696雜質對照品的制備方法，包括以下步驟：

S1)將(2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸與二氯亞砜在醇中反應，制得式I所示的化合物，式I中R為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、或-CH(CH₃)₂；

S2)將步驟S1)制得的式I所示的化合物在有機弱堿的存在下反應，制得式II所示的化合物；

S3)將丁二酸酐在異丙醇中加熱回流，制得式III所示的化合物；

S4)將步驟S3)制得的式III所示的化合物與二氯亞砜反應，制得式IV所示的化合物；

S5)將步驟S2)制得的式II所示的化合物和步驟S4)制得的式IV所示的化合物在強堿催化劑催化下制得式V所示的LCZ696雜質對照品：

其中，步驟S1)中使用的(2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸與二氯亞砜的摩爾比為1∶1～1∶5，優選為1∶1.5；反應溫度為40～85℃，優選78℃，反應時間為4～9小時；醇作為反應溶劑和反應物，其具體為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等。

其中，步驟S2)中使用的式I所示的化合物與有機弱堿的摩爾比為1∶1～1∶5，優選為1∶1.7，反應溫度為40℃～85℃，反應時間為3～5小時，有機弱堿為三乙胺或N，N-二異丙基乙胺，反應溶劑為乙酸乙酯或乙酸異丙酯。

其中，步驟S3)的反應溫度為40～85℃，優選為78℃，反應時間為8～14小時。

其中，步驟S4)中，二氯亞砜作為反應溶劑和反應底物，反應溫度為40～85℃，優選為80℃，反應時間為3～5小時。

其中，步驟S5)中使用的式II所示的化合物與式IV所示的化合物的摩爾比為1∶3～1∶8，優選為1∶5；式II所示的化合物與所述強堿催化劑的摩爾比為1∶2～1∶8，優選為1∶5；反應溫度為-15℃～15℃，反應時間為9～16小時；強堿催化劑為氫化鈉、叔丁基醇鉀和叔丁基醇鈉中的一種或多種，優選為氫化鈉；反應使用的溶劑為1，4-二氧六環、N’N-2-甲基甲酰胺或六甲基鄰酰三胺。

有益效果：本發明的LCZ696雜質對照品的制備方法，整體降低原材料消耗，通過工藝整體優化，使得各步反應更易于發生和控制，同時減少和避免重金屬催化劑的使用，開發出經濟且環保的工藝路線。

附圖說明

圖1是本發明制得的LCZ696雜質對照品的核磁共振氫譜圖；

圖2是本發明制得的LCZ696雜質對照品的質譜圖。

具體實施方式

本發明的實施例的制備方法中使用的藥物來源如表1所示。

表1

實施例1LCZ696雜質對照品的制備

(S1)制備式I所示的化合物