[發明專利]一種LCZ696雜質對照品的制備方法

在審

• 申請號: 201710483680.0
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN107311909A
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 諸海濱;徐流龍;鄧威
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)32204
• 代理人: 王艷

1.一種LCZ696雜質對照品的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟：

S1)將(2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸與二氯亞砜在醇中反應，制得式I所示的化合物，式I中R為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

S2)將步驟S1)制得的式I所示的化合物在有機弱堿的存在下反應，制得式II所示的化合物；

S3)將丁二酸酐在異丙醇中加熱回流，制得式III所示的化合物；

S4)將步驟S3)制得的式III所示的化合物與二氯亞砜反應，制得式IV所示的化合物；

S5)將步驟S2)制得的式II所示的化合物和步驟S4)制得的式IV所示的化合物在強堿催化劑催化下制得式V所示的LCZ696雜質對照品；

2.根據權利要求1所述的一種LCZ696雜質對照品的制備方法，其特征在于，步驟S1)中使用的(2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸與二氯亞砜的摩爾比為1∶1～1∶5。

3.根據權利要求1所述的一種LCZ696雜質對照品的制備方法，其特征在于，步驟S1)的反應溫度為40～85℃，所述醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，反應時間為4～9小時。

4.根據權利要求1所述的一種LCZ696雜質對照品的制備方法，其特征在于，步驟S2)中使用的式I所示的化合物與所述有機弱堿的摩爾比為1∶1～1∶5，所述有機弱堿為三乙胺或N，N-二異丙基乙胺，反應溶劑為乙酸乙酯或乙酸異丙酯。

5.根據權利要求1所述的一種LCZ696雜質對照品的制備方法，其特征在于，步驟S2)的反應溫度為40℃～85℃，反應時間為3～5小時。

6.根據權利要求1所述的一種LCZ696雜質對照品的制備方法，其特征在于，步驟S3)的反應溫度為40～85℃，反應時間為8～14小時。

7.根據權利要求1所述的一種LCZ696雜質對照品的制備方法，其特征在于，步驟S4)中，二氯亞砜作為反應溶劑和反應底物，反應溫度為40～85℃，反應時間為3～5小時。

8.根據權利要求1所述的一種LCZ696雜質對照品的制備方法，其特征在于，步驟S5)中使用的式II所示的化合物與式IV所示的化合物的摩爾比為1∶3～1∶8，式II所示的化合物與所述強堿催化劑的摩爾比為1∶2～1∶8。

9.根據權利要求1所述的一種LCZ696雜質對照品的制備方法，其特征在于，步驟S5)中，反應溫度為-15℃～15℃，反應時間為9～16小時。

10.根據權利要求1所述的一種LCZ696雜質對照品的制備方法，其特征在于，步驟S5)中所述的強堿催化劑為氫化鈉、叔丁基醇鉀和叔丁基醇鈉中的一種或多種，反應使用的溶劑為1，4-二氧六環、N’N-二甲基甲酰胺或六甲基鄰酰三胺。