[發明專利]一種具有藥物活性的雜芳基化合物

有效

• 申請號: 201710483538.6
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN109111446B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 劉新;袁哲東;孔銳;陳珊
• 申請（專利權）人: 上海度德醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D473/34;A61K31/519;A61K31/522;A61K31/4985;A61P35/00;A61P37/02;A61P29/00;A61P37/08;A61P27/14;A61P1/00;A61P19/02;A61P3/10;A61P
• 代理公司: 上海脫穎律師事務所 31259
• 代理人: 解文霞

本發明提供了一類具有Btk選擇性抑制活性的新化合物，具有更好的代謝穩定性等。

技術領域

本發明涉及具有藥物活性的雜芳基化合物技術領域。

背景技術

Bruton型酪氨酸激酶(以下，簡稱為Btk)屬于作為非受體型酪氨酸激酶的Tec家族激酶,選擇性出現在B細胞系和骨髓細胞系的細胞中。Btk擔負著B細胞的信號傳遞的重要作用,是有助于B細胞的生存、分化、增殖和活化等的因子。經由B細胞抗原受體(B cellantigen receptor；BCR)的B細胞的信號在廣泛范圍內誘發生物學反應，在其信號傳遞異常的情況下，引發B細胞的異?；罨?或病原性的自身抗體的形成等。認為Btk擔負著向經由該BCR的B細胞的信號傳遞通路的一部分的作用。因此，己知，由于人Btk基因的缺失，會誘發B細胞的異常分化，使得免疫球蛋白的產生顯著降低，由此產生X連鎖性無γ-球蛋白血癥(XLA)的發病(參照非專利文獻1)。作為該疾病的癥狀，可舉出末梢血中的B細胞顯著減少、和/或對細菌感染的感受性增加等。另外，還己知Btk涉及肥大細胞的活化和/或血小板的生理功能。因此，具有Btk抑制活性的化合物對與B細胞和/或肥大細胞相關的疾病，例如，變應性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病、癌癥等的治療是有用的(參照非專利文獻2)。

但是，作為本發明化合物的現有技術，己知有以下的化合物。

作為具有Btk抑制劑性的化合物，己知有通式(A)

(式中，LaA表示CH2、0、NH或S,ArA表示取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基，YA表示選自烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基的任意取代基，ZA表示CO、OCO、NHCO、CS,R7-A和R8-A獨立地表示H、未取代的Cl-C4烷基、取代的Cl-C4烷基、未取代的Cl-C4雜烷基、取代的Cl-C4雜烷基、未取代的C3-C6環烷基、取代的C3-C6環烷基、未取代的C2-C6雜環烷基、和取代的C2-C6雜環烷基，或者R7-A和R8-A一起形成鍵，R6-A表示H、取代或未取代的Cl-C4烷基、取代或未取代的Cl-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的芳基(其中，各基團的定義是摘選的)。)表示的化合物(參照專利文獻1、2和3)。

另外，己知有通式(B)

(其中L表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(O)、-CH2O、-O-CH2-、-CH2-、或-CH(OH)-；R1表示鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、或C1-4鹵代烷氧基；環1表示可被各自獨立地選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4鹵代烷基、或C1-4鹵代烷氧基的1-5個取代基取代的4-7元的環狀基團，其中，環1上的取代基為2個以上時，該取代基可與它們所結合的構成環1的原子一起形成4-7元的環狀基團；環2表示被1-3個-K-R2取代的4-7元的飽和雜環；K表示-C(O)-，其中，左側的鍵與環2結合；R2表示可被各自獨立地選自NR3R4、鹵素原子、CONR5R6、COR7和OR8的1-5個取代基取代的C2-4烯基、或C2-4炔基；R3和R4各自獨立地表示氫原子、或可被OR9或CONR10R11取代的C1-4烷基；R3和R4可與所結合的氮原子一起形成可被氧代基或羥基取代的4-7元的含氮飽和雜環；R5和R6各自獨立地表示氫原子、C1-4烷基、或苯基；R7表示氫原子、或C1-4烷基；R8表示氫原子、C1-4烷基、苯基、或苯并三唑基；R9表示氫原子、C1-4烷基；R10和R11各自獨立地表示氫原子、C1-4烷基；n表示0-4的整數，m表示0-2的整數，n為2個以上時，R1可以相同或不同)

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：特表2010-504324號公報

專利文獻2：國際公開第2008/121742號小冊子