[發明專利]一種小分子藥物原位相變凝膠緩釋系統及其制備方法

有效

• 申請號: 201710480564.3
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN107049932B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發明（設計）人: 龔濤;宋旭;張志榮;張彥;尉廣飛;胡梅;陳體佳;孫遜;符垚
• 申請（專利權）人: 四川大學;重慶藥友制藥有限責任公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/26;A61K47/24;A61K47/10;A61K45/00;A61K31/06
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本發明提供一種以磷脂和司盤為基質的小分子藥物原位相變凝膠緩釋制劑，并提供了該制劑的制備方法，本發明采用簡單的方法將磷脂、司盤、藥物活性成分、不同濃度的乙醇溶液制備成磷脂司盤緩釋制劑，具有生物相容性好、不良反應小、突釋抑制能力強、延長釋放時間的優點，適用于皮下注射、外部給藥等多種給藥形式的特點，而且所包載藥物的量可方便地根據藥物臨床用藥劑量進行調節，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及一種以磷脂和司盤為基質，乙醇為溶劑，適用于小分子藥物的原位相變凝膠緩釋系統，屬于醫藥技術領域。

背景技術

小分子藥物對人類健康具有突出的、不可替代的重要作用，其具有相對分子量小，物化性質明確，結構簡單，穩定性好，價格便宜，無抗原性等優點，但同時也存在一些問題。小分子藥物給藥后的血藥濃度存在明顯的峰值和谷值，使其毒副作用較大且藥效降低；對于慢性病，需要長期持續給藥，加重了患者的身體、心理和經濟負擔。因此，通過緩釋制劑能夠使藥物緩慢地釋放，得到平穩的血藥濃度，降低峰谷值是減毒增效，增加患者用藥依從性的關鍵。因此人們希望開發出一種可注射的小分子藥物的緩釋給藥系統。

目前已上市的注射用緩釋給藥系統主要是PLGA（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）微球。在諸多的小分子藥物緩釋制劑中，注射用利培酮緩釋微球是研究最為成功的品種之一。利培酮是治療精神病的藥物之一，長效利培酮微球注射液（long-acting risperidonemicroshere，簡稱“利培酮微球”），商品名恒德（Consta）由美國楊森公司研發生產，2003年在美國和歐洲相繼上市，2006年進入中國市場，可緩釋7周。綠葉制藥自行研發用于治療精神分裂癥的利培酮緩釋微球肌肉注射制劑（LY3004），已在172名美國患者中完成3項關鍵性的I期臨床試驗，僅需每兩周注射一次，使用方便。盡管PLGA微球具有較好的緩釋作用，但是其制備工藝復雜、載藥量低、制備過程中使用的有機溶劑在制劑中有殘留，另外其降解過程中產生的乳酸和羥基乙酸會引起注射部位pH值的下降，從而可能引起炎癥反應。以上的缺點限制了PLGA微球的應用。

囊泡型磷脂凝膠（VPG）是一種半固體的磷脂分散系統，可以包封水溶性、脂溶性、兩親性的藥物。專利CN102697741A開發了一種奧沙利鉑囊泡型磷脂凝膠注射劑，由奧沙利鉑、大豆卵磷脂、膽固醇、PEG和葡萄糖按特定的重量比制備而成，提高了制劑的穩定性，但是，由結果可知，該制劑在延長藥物釋放時間和抑制突釋方面沒有明顯的優勢，釋放時間較短。且其在儲存過程中易出現的沉降聚集等問題，影響制劑的穩定性，不利于制劑的保存和運輸。