[發明專利]一種pH刺激響應性的線形二嵌段聚合前藥的制備方法

有效

• 申請號: 201710477273.9
• 申請日: 2017-06-21
• 公開（公告）號: CN107236100B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 許志剛;馬曉倩;白霜;高永娥;石瀟瀟;侯美麗
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F220/28;C08F8/32;C08F8/30;C08J3/00;A61K47/69;A61K47/54;A61K31/704;A61P35/00
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本發明公開了一種pH刺激響應性的線形二嵌段聚合前藥的制備方法及其體外活性，其關鍵在于，以可逆加成裂解鏈轉移(RAFT)聚合反應為主，通過改變親水嵌段與疏水嵌段比例合成不同的聚合前藥，進一步用葉酸部分修飾合成pH刺激響應性和靶向性兼具的藥物遞送體系，實驗表明該體系藥載量高、水溶性好、毒副作用小，有效地提高了藥物的利用率，具有精準、高效治療癌癥的潛能。

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物領域，具體涉及一種pH刺激響應性的線形二嵌段聚合前藥的制備方法及其體外活性。

背景技術

癌癥是威脅人類健康的主要疾病之一，其發病率與死亡率僅次于心血管疾病，如何高效的治療癌癥已備受關注。抗腫瘤藥物被廣泛用于治療癌癥，它能夠通過調控DNA的復制、轉錄及翻譯有效地抑制腫瘤的增殖并促進癌細胞的凋亡，常用的有甲氨喋呤、吡喃阿霉素、鹽酸阿霉素以及從天然產物中提取的喜樹堿、紫杉醇等，但是這些化學藥物在殺死癌細胞的同時損傷了正常細胞和組織，出現嘔吐、高熱、脫發、免疫力下降等癥狀，引起這一系列問題的主要原因是抗腫瘤藥物的水溶性差，選擇性差從而不能在病變部位有效發揮藥效，導致它們的應用在臨床上受到限制。

采用物理包埋或者化學鍵合的方式將抗腫瘤藥物與納米載體結合形成膠束既可以大幅度降低藥物的毒副作用，又可以實現藥物在病變部位的控制釋放。研究表明通過靶向試劑對藥物載體的修飾，可以提高藥物在腫瘤部位的分布使藥物充分發揮作用。CN201610987991.6公開了一種pH-氧化還原雙響應性的靶向納米給藥載體（腫瘤靶向配體-聚乙二醇-二硫鍵-聚酰胺-胺-組氨酸），其中組氨酸的修飾增加了載體的酸敏感性，使聚酰胺-胺的質子海綿效應增強，促進藥物溶酶體中快速釋放。CN201611196325.7公開了一種pH響應胰島素緩釋的三嵌段聚合物（聚乙二醇單甲醚-聚己內酯-聚堿聚甲基丙烯酸-N,N-二乙氨基乙酯），該納米顆粒能夠根據不同pH值進行藥物的精準投遞，同時能夠達到緩釋的效果。

由于到達病變部位的藥物濃度仍低于治療所需劑量，因此，構建藥載量高、刺激響應性的靶向性藥物載體具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的之一是一種pH刺激響應性線形聚合前藥的制備方法，該方法操作簡單，產率高。目的之二是使用所述制備方法制備的聚合物前藥具有藥載量高、穩定性好、毒副作用小、pH刺激響應性、葉酸靶向性等優點。為實現上述目的，采用以下技術方案：

1)一種pH刺激響應性的線形二嵌段聚合前藥的制備方法，包含以下步驟：

（1）親水單體P(OEGMA)_m的制備，其反應式如下所示，包含以下步驟：在氬氣Ar，2-10Pa條件下，以CPPA-NHS為RAFT反應的大分子引發劑，與乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA一并溶于1,4-二氧六環Dio中，加入偶氮二異丁腈AIBN后，冷凍－解凍循環三次，在70℃下避光反應24h，用液氮冷凍以終止反應，解凍，加3~5mL甲醇稀釋，用截留分子量MWCO為3500Da的透析袋在甲醇中透析24h,濃縮后得到親水單體P(OEGMA)_m，其中m表示OEGMA的聚合度DP，它的范圍為5~120；

（2）兩親性單體P(OEGMA)_m-b-P(MGMA)_n的制備，包含以下步驟：

a)MGMA的制備，其反應式如下所示，包含以下步驟：在冰浴溫度≤0℃，氬氣Ar，2-10Pa條件下，羥基乙酸甲酯MG溶于含三乙胺TEA的二氯甲烷DCM溶液中并攪拌0.5h，然后將甲基丙烯酰氯MA溶于二氯甲烷DCM所形成的混合液緩慢加入，0.5h后置于室溫下避光反應12h，過濾除雜,用旋轉蒸發儀濃縮溶劑，進一步以乙酸乙酯、正己烷為洗脫劑過硅膠柱除去二取代產物，用旋轉蒸發儀濃縮所收集溶液即得純的2-甲氧基-2-氧代乙基甲基丙烯酸酯MGMA；