[發(fā)明專利]一種pH刺激響應(yīng)性的線形二嵌段聚合前藥的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710477273.9
• 申請(qǐng)日: 2017-06-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107236100B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許志剛;馬曉倩;白霜;高永娥;石瀟瀟;侯美麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西南大學(xué)
• 主分類號(hào): C08F293/00
• 分類號(hào): C08F293/00;C08F220/28;C08F8/32;C08F8/30;C08J3/00;A61K47/69;A61K47/54;A61K31/704;A61P35/00
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1.一種pH刺激響應(yīng)性的線形二嵌段聚合前藥的制備方法，其特征在于：包含以下步驟：

(1) 親水單體P(OEGMA)_m的制備，其反應(yīng)式如下所示，包含以下步驟：在氬氣Ar，2-10Pa條件下，以CPPA-NHS為RAFT反應(yīng)的大分子引發(fā)劑，與乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA一并溶于1,4-二氧六環(huán)Dio中，加入偶氮二異丁腈AIBN后，冷凍－解凍循環(huán)三次，在70℃下避光反應(yīng)24h，用液氮冷凍以終止反應(yīng)，解凍，加3~5mL甲醇稀釋，用截留分子量MWCO為3500Da的透析袋在甲醇中透析24 h,濃縮后得到親水單體P(OEGMA)_m，其中m表示OEGMA的聚合度DP，它的范圍為5~120；

(2) 兩親性單體P(OEGMA)_m-b-P(MGMA)_n的制備，包含以下步驟：

a) MGMA的制備，其反應(yīng)式如下所示，包含以下步驟：在冰浴溫度≤0℃和氬氣Ar，2-10Pa條件下，羥基乙酸甲酯MG溶于含三乙胺TEA的二氯甲烷DCM溶液中并攪拌0.5h，然后將甲基丙烯酰氯MA溶于二氯甲烷DCM所形成的混合液緩慢加入，0.5h后置于室溫下避光反應(yīng)12h，過(guò)濾除雜,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮溶劑，進(jìn)一步以乙酸乙酯、正己烷為洗脫劑過(guò)硅膠柱除去二取代產(chǎn)物，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮所收集溶液即得純的2-甲氧基-2-氧代乙基甲基丙烯酸酯MGMA；

b) P(OEGMA)_m-b-P(MGMA)_n的制備，其反應(yīng)式如下所示，包含以下步驟：在氬氣Ar，2-10Pa條件下，將步驟(1)制備的P(OEGMA)_m 作為RAFT反應(yīng)的大分子引發(fā)劑，與步驟(2)a)制備的MGMA一起溶于Dio中，加入AIBN后，冷凍－解凍循環(huán)三次，在70℃下避光反應(yīng)24h，用液氮冷凍以終止反應(yīng)，解凍，加3~5mL甲醇稀釋，用MWCO為3500Da的透析袋在甲醇中透析24 h,濃縮后得到兩親性二嵌段聚合物P(OEGMA)_m-b-P(MGMA)_n，其中n表示MGMA的聚合度DP，n的范圍為10~120；

(3) 聚合前藥P(OEGMA)_m-b-PDOX的制備，其反應(yīng)式如下所示，包含以下步驟：常溫25℃，通氬氣 Ar，2-10Pa條件下，將步驟(2)制備的二嵌段聚合單體P(OEGMA)_m-b-P(MGMA)_n與單水合肼N₂H₄·H₂O溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF與甲醇形成的混合液中,避光反應(yīng)12h,用MWCO為3500Da的透析袋在水中透析24h后冷凍干燥48h得到含酰肼的兩親物P(OEGMA)_m- b-hydrazide，將該物質(zhì)與鹽酸阿霉素DOX·HCl在氬氣 Ar，2-10Pa條件下溶于含等體積甲醇與DMF的混合液中，加入1滴三氟乙酸TFA后避光室溫25℃下反應(yīng)48h，用MWCO為3500Da的透析袋在甲醇中透析，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后即得到聚合前藥P(OEGMA)_m-b-PDOX，簡(jiǎn)稱為OM@DOX；

(4) pH刺激響應(yīng)性聚合前藥OM@DOX納米膠束的制備，包含以下步驟：取步驟(3)制備的聚合物前藥OM@DOX，將OM@DOX溶于含TEA的DMF混合液中，攪拌0.5h后，緩慢滴加至二次水中并攪拌0.5h,用MWCO為3500Da的透析袋在水中透析24h除去有機(jī)溶劑，即得到OM@DOX納米膠束水溶液。