[發明專利]聚乙二醇化包裹聚多巴胺載藥磁性納米顆粒的制備方法

在審

• 申請號: 201710477272.4
• 申請日: 2017-06-21
• 公開（公告）號: CN107213137A
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: 薛鵬;孫利紅;康躍軍;李倩;張蕾;許志剛
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K41/00;A61K31/704;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/34;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及化學藥物領域，具體涉及具有靶向作用及協同療法的聚乙二醇化包裹多巴胺的載藥磁性納米顆粒制備與用途。

背景技術

阿霉素(Doxorubicin, DOX,別稱：多柔比星;亞法里亞霉素等，化學結構式：C₂₇H₂₉NO₁₁，CAS號：23214-92-8，相對分子量：543.52）是由波賽鏈霉菌青灰亞種產生的一種蒽環類抗腫瘤抗生素，是細胞周期非特異性藥物(CCNSA)，對S及M期較敏感。鹽酸鹽為橘紅色針狀結晶。熔點204～205℃。易溶于水、乙醇、甲醇。是從放線菌屬培養液中分離出的一種抗腫瘤抗生素。作用機制與柔紅霉素相似，其抗瘤譜較廣，治療指數較高。臨床應用于急、慢性淋巴細胞白血病及實體性腫瘤白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌、肺癌、膀胱癌、甲狀腺髓樣癌和肉瘤的治療。

光熱治療是一種純物理治療方法。主要利用物理能量對人體進行整體或局部加熱，通過產熱量使得腫瘤組織區域的溫度上升到有效治療溫度，并維持一段時間，從而改變腫瘤細胞所處的微環境，抑制腫瘤血管形成和腫瘤細胞轉移，并使其調亡、壞死，最終達到治療腫瘤的目的。多巴胺(DA)是一種典型的神經遞質，在大腦中自然存在，在堿性條件下可以自發聚合成聚多巴胺(PDA)，而不需要額外的氧化劑。PDA具有優良的生物相容性和生物可降解性，在實際應用中可防止長期毒性。最重要的是PDA具有顯著的光熱轉換效率，具有出色的光熱穩定性，這表明有很大的潛力作為近紅外驅動的光熱制劑。然而，單一的治療方法很難徹底的消滅腫瘤細胞，因此，由于協同作用，光熱療法與化療的結合很有希望獲得一種增強的抗腫瘤功效。

為了進一步提高治療效果和減少不良副作用，針對腫瘤部位的特異性靶向作用也極具吸引性。磁靶向技術是一種已被證實的技術，可以將納米復合材料傳送到由外部磁場引導的腫瘤區域。超順磁性Fe₃O₄納米粒子被廣泛應用于各種藥物的磁性運輸，以到達單個腫瘤細胞。因此，從PDA、Fe₃O₄和DOX合成的納米復合材料被認為是一個用于臨床應用很有前景的藥物遞送平臺。

發明內容

由于目前用于治療腫瘤的藥物遞送載體其作用單一，生物相容性、降解性較差，本發明旨在合成一種具有較好生物相容性和可降解性同時又能在磁靶向的作用下結合傳統化療方法和光熱療法的新型藥物遞送平臺。

本發明的技術方案具體如下：

聚乙二醇化包裹聚多巴胺載藥磁性納米顆粒，制備方法包括以下步驟：

（1）將二價鐵鹽和三價鐵鹽溶于去離子水中，加入濃鹽酸；

（2）將步驟（1）得到的混合溶液逐滴加到氫氧化鈉溶液中攪拌半個小時，用一塊強磁鐵磁性分離得到的四氧化三鐵磁性納米顆粒，用去離子水洗滌三次；

（3）將步驟（2）所得到的四氧化三鐵磁性納米顆粒分散在三羥甲基氨基甲烷（Tris）緩沖溶液中，加入鹽酸多巴胺，在室溫下機械攪拌12小時，磁鐵分離，用去離子水洗滌，得到多巴胺包裹的磁性納米顆粒（Fe₃O₄@PDA）；

（4）將步驟（3）得到的Fe₃O₄@PDA納米顆粒分散在去離子水中得到Fe₃O₄@PDA納米顆粒懸浮液，將硫醇聚乙二醇加入到Fe₃O₄@PDA納米顆粒懸浮液中，攪拌5min后加入氨水繼續攪拌一個小時，磁鐵磁性分離洗滌三次，得到聚乙二醇化包裹多巴胺的磁性納米顆粒（Fe₃O₄@PDA/PEG）；

（5）將步驟（4）得到的Fe₃O₄@PDA/PEG磁性納米顆粒分散在磷酸鹽緩沖溶液中，加入鹽酸阿霉素，避光下攪拌6h，磁鐵磁性分離用去離子水洗滌三次。

進一步的，所述步驟（1）中的二價鐵鹽為七水合硫酸亞鐵、氯化亞鐵的一種或幾種；所述步驟（1）中的三價鐵鹽是六水合三氯化鐵、硫酸鐵的一種或幾種；所述步驟（1）中的二價鐵鹽與三價鐵鹽的摩爾比是1:1-1:3；所述步驟（1）中的濃鹽酸摩爾濃度為12M,并與鐵離子摩爾比為1:1-1:2。

進一步的，所述步驟（2）中的氫氧化鈉溶液摩爾濃度為1.5M，體積為50mL。