[發明專利]一種pH刺激響應的兩親性線形嵌段聚合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710477270.5
• 申請日: 2017-06-21
• 公開（公告）號: CN107049946A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 許志剛;高永娥;侯美麗;白霜;石瀟瀟;康躍軍
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/32;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00;A61K49/00;C08F293/00;C08F220/34;C08F8/30;C08J3/09
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技術領域

本發明涉及一種超高pH刺激響應的兩親性線形嵌段聚合物制備方法。

背景技術

阿霉素（Doxorubicin，CAS號：23214-92-8，分子式：C27H29NO1，相對分子量：543.52）是一種抗腫瘤抗生素，可抑制RNA 和DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。但特異選擇性較差、藥物利用率較低以及毒副作用較強等缺陷嚴重制約了游離藥物分子的應用。因此設計合適的藥物載體對提高藥效及降低毒副作用具有重要意義。

通過利用腫瘤細胞內部及周圍的特殊環境，刺激響應的納米藥物載體可以將藥物分子靶向遞送至病灶點，從而提高治療效率，降低藥物副作用。但當前的藥物遞送系統普遍面臨上載量低，穩定性較差以及不可控釋放等問題，目前能用于臨床應用的載藥系統并不多。因此，設計、構建集具備高藥物上載量，毒副作用小和穩定性較強的 刺激響應型藥物遞送系統具有很強的必要性。

發明內容

針對當前藥物遞送系統存在的問題，本發明創造性地設計出一類pH響應且具有良好生物相容性的兩親性線形聚合物作為抗癌藥物載體，有利于實現藥物的可控釋放，提高藥物上載量。

本發明具體技術方案如下：

一種pH刺激響應的兩親性線形嵌段聚合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）制備基于聚乙二醇甲醚（MPEG）的原子自由基聚合反應（ATRP）引發劑（MPEG-Br），其反應式如下所示：在氬氣(Ar，2-10Pa)氛圍下，將聚乙二醇甲醚（MPEG）溶于四氫呋喃（THF）溶液，并加入適量三乙胺（TEA），隨后逐滴加入溶于四氫呋喃的2-溴代異丁酰溴（BIBB）溶液，室溫避光反應24小時，用乙醚沉淀并提純，得到所需引發劑（MPEG-Br）；

（2）制備pH敏感性的兩親性線形聚合物（MPD）：在氬氣(Ar，2-10Pa)氛圍下，將步驟（1）所得線形ATRP引發劑（MPEG-Br）、2-(二異丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（DPA）和溴化亞鐵（CuBr）溶解到無水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和異丙醇的混合溶劑中，歷經三次冷凍-解凍循環，之后加入配體N,N,N′,N′′,N′′-五甲基二乙烯三胺（PMDETA），再冷凍-解凍循環兩次，40℃油浴條件下反應20小時后，用四氫呋喃（THF）稀釋過Al₂O₃柱子，濃縮，用甲醇透析提純，真空干燥獲得所需產物，其反應式如下所示；

（3）制備PH敏感性的線形聚合物（MPD-NH2）：在氬氣(Ar，2-10Pa)氛圍下，將步驟（1）所得引發劑（MPEG-Br）、2-(二異丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（DPA）、 2-氨乙基甲基丙烯酸酯鹽酸鹽（AMH）和溴化亞鐵（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和異丙醇的混合溶劑中，冷凍-解凍循環三次，加入配體PMEDTA，再冷凍-解凍循環兩次，在40℃下反應20小時后，用四氫呋喃（THF）稀釋過Al2O3柱子，濃縮，用甲醇透析提純獲得所需產物，其反應式如下所示；

（4）制備載有近紅外熒光分子（Cy5）的兩親性線形聚合物（MPD-Cy5）：將步驟（3）制得的pH敏感性的線形聚合物（MPEG-PDPA-NH2）和N-羥基琥珀酰亞胺修飾的近紅外熒光分子（NHS-Cy5）溶解在無水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，室溫避光反應48小時后，用甲醇透析提純得到所需產物，其反應式如下所示；

（5）制備pH敏感性聚合物納米膠束(MPD和MPD-DOX)，包括以下步驟：在室溫（25℃），將一定量步驟（2）制備的MPD溶于DMF中，攪拌條件下逐滴加入到二次水中，攪拌30min，用二次水透析得到所需納米膠束水溶液(MPD)；加入一定量阿霉素和三乙胺后，用同樣的方法制備載藥膠束(MPD-DOX).

進一步的，步驟（1）中MPEG、TEA與BIBB的摩爾比為1：（5～20）：（10～30），需要將三者完全溶解在THF中，且MPEG需在40℃加熱條件下溶解。

進一步的，步驟（2）中引發劑MPEG-Br、單體DPA、催化劑CuBr、配體PMDETA的摩爾比為1：（25～80）:（1～2）:（1～2.5）；步驟（2）中的DMF和異丙醇的混合溶劑中的異丙醇與DMF的體積比為1：（0.5～2）。