[發(fā)明專利]一種pH刺激響應(yīng)的兩親性線形嵌段聚合物的制備方法

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• 申請日: 2017-06-21
• 公開（公告）號: CN107049946A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許志剛;高永娥;侯美麗;白霜;石瀟瀟;康躍軍
• 申請（專利權(quán)）人: 西南大學(xué)
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/32;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00;A61K49/00;C08F293/00;C08F220/34;C08F8/30;C08J3/09
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1.一種pH刺激響應(yīng)的兩親性線形嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

（1）制備基于聚乙二醇甲醚（MPEG）的原子自由基聚合反應(yīng)（ATRP）引發(fā)劑（MPEG-Br），其反應(yīng)式如下所示,包含以下步驟：在氬氣(2-10Pa)氛圍下，將聚乙二醇甲醚（MPEG）溶于四氫呋喃（THF）溶液，并加入適量三乙胺（TEA），隨后逐滴加入溶于四氫呋喃的2-溴代異丁酰溴（BIBB）溶液，室溫避光反應(yīng)24小時，用乙醚沉淀并提純，得到所需引發(fā)劑（MPEG-Br）：

（2）制備pH敏感性的兩親性線形聚合物（MPD），其反應(yīng)式如下所示,包含以下步驟：在氬氣(Ar，2-10Pa)氛圍下，將步驟（1）所得線形ATRP引發(fā)劑（MPEG-Br）、2-(二異丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（DPA）和溴化亞鐵（CuBr）溶解到無水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和異丙醇的混合溶劑中，歷經(jīng)三次冷凍-解凍循環(huán)，之后加入配體N,N,N′,N′′,N′′-五甲基二乙烯三胺（PMDETA），再冷凍-解凍循環(huán)兩次，40℃油浴條件下反應(yīng)20小時后，用四氫呋喃（THF）稀釋過Al₂O₃柱子，濃縮，用甲醇透析提純，真空干燥獲得所需產(chǎn)物；

（3）制備PH敏感性的線形聚合物（MPD-NH₂），其反應(yīng)式如下所示,包含以下步驟：在氬氣(Ar，2-10Pa)氛圍下，將步驟（1）所得引發(fā)劑（MPEG-Br）、2-(二異丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（DPA）、 2-氨乙基甲基丙烯酸酯鹽酸鹽（AMH）和溴化亞鐵（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和異丙醇的混合溶劑中，冷凍-解凍循環(huán)三次，加入配體PMDETA，再冷凍-解凍循環(huán)兩次，在40℃下反應(yīng)20小時后，用四氫呋喃（THF）稀釋過Al₂O₃柱子，濃縮，用甲醇透析提純獲得所需產(chǎn)物；

（4）制備載有近紅外熒光分子（Cy5）的兩親性線形聚合物（MPD-Cy5）,其反應(yīng)式如下所示,包含以下步驟：將步驟（3）制得的pH敏感性的線形聚合物（MPEG-PDPA-NH₂）和N-羥基琥珀酰亞胺修飾的近紅外熒光分子（NHS-Cy5）溶解在無水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，室溫避光反應(yīng)48小時后，用甲醇透析提純得到所需產(chǎn)物；

（5）制備pH敏感性聚合物納米膠束(MPD和MPD-DOX)，包括以下步驟：在室溫（25℃），將步驟（2）制備的MPD溶于DMF溶液中，攪拌條件下逐滴加入到二次水中，攪拌30min，用二次水透析得到所需納米膠束水溶液(MPD)；加入阿霉素和三乙胺后，用同樣的方法制備載藥膠束(MPD-DOX)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種pH刺激響應(yīng)的兩親性線形嵌段聚合物制備方法，其特征在于：所述步驟（1）中MPEG、TEA與BIBB的摩爾比為1：（5～20）：（10～30），需要將三者完全溶解在THF中，且MPEG需在40℃加熱條件下溶解。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種pH刺激響應(yīng)的兩親性線形嵌段聚合物制備方法，其特征在于：步驟（2）中引發(fā)劑MPEG-Br、單體DPA、催化劑CuBr和配體PMDETA的摩爾比為1：（25～80）、（1～2）、（1～2.5）；所述步驟（2）中的DMF和異丙醇的混合溶劑中的異丙醇與DMF的體積比為1：（0.5～2）。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種pH刺激響應(yīng)的兩親性線形嵌段聚合物制備方法，其特征在于：所述步驟（3）中MPEG-Br、DPA、AMH、CuBr和PMDETA的摩爾比為1：（25～80）:（4～10）:（1～2）:（1～2.5）；所述步驟（3）中的DMF和異丙醇的混合溶劑中異丙醇與DMF的體積比為1：（0.5～2）。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種pH刺激響應(yīng)的兩親性線形嵌段聚合物制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中MPEG-PDPA-NH2與NHS-Cy5的摩爾比為1：（0.3～1）。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種pH刺激響應(yīng)的兩親性線形嵌段聚合物制備方法，其特征在于：所述步驟（5）中聚合物MPD、阿霉素與三乙胺的摩爾比為1：（2～10）:（6～30），所制得的膠束濃度范圍為0.008 mg·L^-1~600 mg·L^-1。