[發明專利]一種安全性高的左旋奧硝唑注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201710476489.3
• 申請日: 2017-06-21
• 公開（公告）號: CN107737099B
• 公開（公告）日: 2019-06-28
• 發明（設計）人: 操峰;唐開天;程芳;孫永
• 申請（專利權）人: 大連中信藥業股份有限公司;江蘇晶立信醫藥科技有限公司;湖南華納大藥廠股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/02;A61K31/4164;A61P31/04;G01N30/74
• 代理公司: 北京市中聯創和知識產權代理有限公司 11364
• 代理人: 郭峰;康秀敏

本發明提供一種安全性高的左旋奧硝唑注射液，包括左旋奧硝唑，等滲調節劑組分，其特征在于，所述左旋奧硝唑注射液中，含有硝酸根，其中，硝酸根含量不高于30mg/l。所述的左旋奧硝唑注射液安全性高，毒性低，可以更好的發揮左旋奧硝唑的臨床療效。

技術領域

本發明涉及一中藥物制劑及其制備方法，具體涉及一種含有左旋奧硝唑的注射液及其制 備方法。

背景技術

奧硝唑(Ornidazole)，化學名為1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式為 C7H10ClN3O3，適應癥為由脆弱擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、真桿菌、消化球菌和消化鏈球菌、幽門螺桿菌、黑色素擬桿菌、梭桿菌、牙齦類桿菌等敏感厭氧菌所引起的多種感染性疾病。奧硝唑最早由美國Hoffer.M等研制成功，隨后由Roche公司于1977-1983年先后在德國、法國、意大利、瑞士等國以“Tiberal”上市。我國從2002年開始，相繼批準了奧硝唑原料及 各種制劑的生產。目前國內已有包括片劑、分散片、膠囊、注射液、氯化鈉注射液等劑型， 其中注射劑占主導地位。

CN1686116A公開了一種左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑，提高了左旋奧硝唑的溶解度。

CN1739505A公開了一種左旋奧硝唑注射制劑，具有質量穩定、可控，安全有效等特點。

左旋奧硝唑是奧硝唑的左旋體化合物，其中樞神經毒性明顯低于外消旋奧硝唑，因此目 前市面上主要為左旋奧硝唑的制劑。左旋奧硝唑制劑，尤其是左旋奧硝唑氯化鈉注射液在生 產及貯存時，會產生多種有關物質。有關物質的產生，不僅會降低主要的含量，還會產生毒 性或加重不良反應。

前人研究發現，左旋奧硝唑氯化鈉注射液的不良反應發生率約為1.5％，包括消化系統 不良反應如胃部不適、神經系統不良反應如頭昏、免疫系統不良反應如粒細胞減少等癥狀。 雖然比奧硝唑氯化鈉注射液的不良反應發生率已經有顯著的降低，但是大范圍人群中使用 時，左旋奧硝唑氯化鈉注射液1.5％的不良反應率仍會帶來大量的不良反應患者。

因此，控制左旋奧硝唑的有關物質，降低其毒性，提高其安全性，更好的發揮其臨床療 效，成為一個很有實際意義的研究方向。

發明內容

為此，申請人對左旋奧硝唑及外消旋奧硝唑進行了大量研究，并意外的發現，在生產和 貯存過程中，多種奧硝唑制劑中會產生硝酸根這種前人未曾發現的有關物質，而這種雜質不 僅會降低奧硝唑制劑的藥效，也會在一定程度上提高奧硝唑制劑在體內的毒性。所述的硝酸 根雜質包括各種含硝酸根的分子。

因此，需要控制奧硝唑制劑中有關物質的量來提高其使用安全性。

基于以上目的，本發明提供一種奧硝唑制劑，含有奧硝唑、制劑常用輔料、硝酸根，其 中，硝酸根含量不高于30mg/l。優選的，奧硝唑含量與硝酸根含量之比不低于150:1。

進一步地，本發明提供一種安全性高的左旋奧硝唑注射液，包括左旋奧硝唑，等滲調節 劑組分，其特征在于，所述左旋奧硝唑注射液中，含有硝酸根，其中，硝酸根含量不高于 30mg/l，優選不高于15mg/l，更優選不高于6mg/l。左旋奧硝唑與硝酸根的含量之比不低于 150:1，優選的含量之比不低于500:1，更優選的含量之比不低于1000:1。

所述左旋奧硝唑注射液中，左旋奧硝唑含量(w/v)不低于0.3％，優選含量不低于0.4％， 更優選含量為0.5％。

所述左旋奧硝唑注射液中，等滲調節劑組分含量(w/v)不低于0.1％，優選含量不低于 0.5％，更優選的含量為0.83％。

所述等滲調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、果糖、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇的一種或幾種的組合。

進一步地，所述左旋奧硝唑注射液中還可以含有藥學上可接受的緩沖鹽，所述緩沖鹽選 自如枸櫞酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等的一種或幾種的組合。