[發明專利]一種鹽酸達克羅寧的合成工藝

有效

• 申請號: 201710475386.5
• 申請日: 2017-06-21
• 公開（公告）號: CN107417643B
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 張芝庭;張濤濤
• 申請（專利權）人: 貴州神奇藥業有限公司
• 主分類號: C07D295/108
• 分類號: C07D295/108
• 代理公司: 貴陽睿騰知識產權代理有限公司 52114
• 代理人: 谷慶紅

本發明公開了一種鹽酸達克羅寧的合成工藝，以苯酚為起始原料，先和溴代正丁烷合成苯丁醚，再在氯化物催化作用下和3?氯丙酰氯反應得到3?氯?4`?丁氧基苯丙酮，再和哌啶鹽酸鹽在三乙胺作用下得到鹽酸達克羅寧。該工藝用有機溶劑做溶劑，反應時間短，溫度低，雜質少，收率高；同時具有工藝簡單優勢，不用蒸餾，直接得到高純度的苯丁醚，未使用有毒醋酐試劑，有利于工業化大生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，特別是涉及一種鹽酸達克羅寧的合成工藝。

背景技術

鹽酸達克羅寧(Dyclonine hydrochloride)化學名為4-丁氧基-β-哌啶基苯丙酮鹽酸鹽，為一種起效快，作用時間長，副作用小，安全性高的局部麻醉藥；也用于治療男性早泄。

鹽酸達克羅寧現有的合成路線見于報道的有兩條，一條是Babu，B.Ramesh在印度專利IN172270A(公開日1993年5月29日，CA124：289276)中報道，以對羥基苯乙酮為起始原料，先和溴丁烷反應合成對丁氧基苯乙酮，再和哌啶，甲醛水溶液，在濃鹽酸催化作用下合成鹽酸達克羅寧。另外一條合成路線是由揚子江藥業集團有限公司專利(CN200810087761.X)公開的合成路線，是以苯酚為起始原料，和溴代正丁烷反應生成苯丁醚，再在氯化鋅的催化下和醋酐反應生成對丁氧基苯乙酮，最后和哌啶鹽酸鹽和多聚甲醛縮合得到鹽酸達克羅寧。該工藝雖然對原合成工藝進行了提高改進，仍然存在工藝反應時間長，使用試劑毒性大，純化時進行蒸餾時間長，收率低等技術問題。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明所要解決的技術問題是提供一種鹽酸達克羅寧的合成工藝。

具體地，本發明是由以下技術方案實現的：

本發明提供了一種鹽酸達克羅寧的合成工藝，包括以下步驟：

(1)苯丁醚的制備：將NaOH和苯酚加入到反應瓶中，加入無有機溶劑，攪拌溶解，加入溴代正丁烷，加熱至40～80℃反應2～5h得反應液，將反應液減壓旋干，分出有機層，分別用水和飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干溶劑，得到苯丁醚。

(2)1-(4-丁氧基苯基)-3-氯丙基-1-酮的制備：將有機溶劑加入反應瓶中，加入3-氯丙酰氯和苯丁醚，加入催化劑，3～50℃下攪拌反應1～5h，加入水，分出有機層，水層用有機溶劑萃取，合并有機層，分別用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，用正己烷重結晶，得到白固體1-(4-丁氧基苯基)-3-氯丙基-1-酮。

(3)鹽酸達克羅寧的制備：將1-(4-丁氧基苯基)-3-氯丙基-1-酮，哌啶鹽酸鹽加入反應瓶中，加入催化劑，用有機溶劑溶解，加熱至60～120℃反應1～5h，將反應液減壓旋干，用無水醇重結晶，得到白色固體即為鹽酸達克羅寧粗品。

本發明所述的合成工藝，還包括鹽酸達克羅寧的精制方法。

本發明所述精制步驟為：將鹽酸達克羅寧粗品加入有機溶劑溶解，加入活性炭回流脫色1～5h，趁熱過濾，冷卻重結晶，過濾，濾餅用有機溶劑洗滌，得到白色晶體。

優選地，本發明所述精制步驟為：將鹽酸達克羅寧粗品加入無水醇溶解，加入活性炭回流脫色2h，趁熱過濾，冷卻重結晶，過濾，濾餅用乙醇洗滌，得到白色晶體。

本發明上述步驟(2)所述催化劑為氯化鋁、氯化鎂和氯化鐵中任意一種。

本發明上述步驟(3)所述催化劑為碳酸鉀、碳酸鈉、二乙胺、三乙胺、三丙胺或者DBU中任意一種。

本發明上述步驟(2)所述3-氯丙酰氯與催化劑重量比為1：0.5～3。

本發明上述步驟(3)所述哌啶鹽酸鹽與催化劑重量比為1：0.5～3。