[發明專利]一種鹽酸達克羅寧的合成工藝

有效

• 申請號: 201710475386.5
• 申請日: 2017-06-21
• 公開（公告）號: CN107417643B
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 張芝庭;張濤濤
• 申請（專利權）人: 貴州神奇藥業有限公司
• 主分類號: C07D295/108
• 分類號: C07D295/108
• 代理公司: 貴陽睿騰知識產權代理有限公司 52114
• 代理人: 谷慶紅

1.一種鹽酸達克羅寧的合成工藝，其特征在于：包括以下步驟：

（1）苯丁醚的制備：將NaOH 和苯酚加入到反應瓶中，加入無水乙醇，攪拌溶解，加入溴代正丁烷，加熱至 40～80℃反應 2～5h 得反應液，將反應液減壓旋干，加入無水乙醇 1.5～3 倍體積的水，分出有機層，分別用水和飽和 NaCl 溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干溶劑，得到苯丁醚；

（2）1-(4- 丁氧基苯基)-3- 氯丙基-1-酮的制備：將有機溶劑加入反應瓶中，加入 3-氯丙酰氯和苯丁醚，加入催化劑，3～50℃下攪拌反應 1～5h ，加入水，分出有機層，水層用有機溶劑萃取，合并有機層，分別用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，用正己烷重結晶，得到白色固體1-(4- 丁氧基苯基)-3- 氯丙基-1-酮；

（3）鹽酸達克羅寧的制備：將1-(4- 丁氧基苯基)-3- 氯丙基-1-酮，哌啶鹽酸鹽加入反應瓶中，加入催化劑，用有機溶劑溶解，加熱至 60～120℃反應 1～5h，將反應液減壓旋干，用無水乙醇重結晶，得到白色固體即為鹽酸達克羅寧粗品；所述催化劑為碳酸鉀、碳酸鈉、二乙胺、三乙胺、三丙胺或者 DBU 中任意一種。

2.根據權利要求 1 所述的合成工藝，其特征在于：還包括鹽酸達克羅寧的精制方法。

3.根據權利要求 2 所述的方法，其特征在于：所述精制步驟為：將鹽酸達克羅寧粗品加入有機溶劑溶解，加入活性炭回流脫色 1～5h，趁熱過濾，冷卻重結晶，過濾，濾餅用乙醇洗滌，得到白色晶體。

4.根據權利要求 3 所述的方法，其特征在于：所述精制步驟為：將鹽酸達克羅寧粗品加入有機溶劑溶解，加入活性炭回流脫色 2h，趁熱過濾，冷卻重結晶，過濾，濾餅用乙醇洗滌，得到白色晶體。

5.根據權利要求 1 所述的合成工藝，其特征在于：步驟（2）所述催化劑為氯化鋁、氯化鎂和氯化鐵中任意一種。

6.根據權利要求 1 所述的合成工藝，其特征在于：步驟（2）所述3-氯丙酰氯與催化劑重量比為 1：0.5～3。

7.根據權利要求 1 所述的合成工藝，其特征在于：步驟（3）哌啶鹽酸鹽與催化劑重量比為 1：0.5～3。

8.根據權利要求 1-4 任一項所述的合成工藝，其特征在于：步驟（2）所述有機溶劑為二氯甲烷；步驟（3）所述有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六環、DMF、乙腈、石油醚中任意一種。

9.根據權利要求 1 所述的合成工藝，其特征在于：

（1）苯丁醚的制備：將NaOH 和苯酚加入到反應瓶中，加入無水乙醇溶劑，攪拌溶解，加入溴代正丁烷，加熱至 70℃反應 4h 得反應液，將反應液減壓旋干，加入無水乙醇 1.5～3倍體積的水，分出有機層，分別用水和飽和 NaCl 溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干溶劑，得到苯丁醚；

（2）1-(4- 丁氧基苯基)-3- 氯丙基-1-酮的制備：將二氯甲烷加入反應瓶中，加入 3-氯丙酰氯和苯丁醚，加入氯化鐵，15 ℃下攪拌反應 2h ，加入水，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，分別用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，用正己烷重結晶，得到白色固體1-(4- 丁氧基苯基)-3- 氯丙基-1-酮；

（3）鹽酸達克羅寧的制備：將1-(4- 丁氧基苯基)-3- 氯丙基-1-酮，哌啶鹽酸鹽加入反應瓶中，加入三乙胺，用 DMF 溶解，加熱至 90℃反應 3h，將反應液減壓旋干，用無水乙醇重結晶，得到白色固體即為鹽酸達克羅寧粗品；

（4）將鹽酸達克羅寧粗品加入無水乙醇溶解，加入活性炭回流脫色 2h，趁熱過濾，冷卻重結晶，過濾，濾餅用乙醇洗滌，得到白色晶體。