[發(fā)明專利]一種依托考昔晶型的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710474500.2
• 申請(qǐng)日: 2017-06-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107417599B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉超;常繁;彭顯峰;戴萍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川尚銳生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/61
• 分類號(hào): C07D213/61;A61K31/444;A61P29/00
• 代理公司: 重慶樂(lè)泰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 50221
• 代理人: 劉佳

本發(fā)明公開(kāi)一種依托考昔晶型的制備方法，該方法包括將依托考昔在合適的溶劑加入特定晶種誘導(dǎo)析晶，過(guò)濾、干燥即得依托考昔多晶型精制品，該方法操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好、收率高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，所得晶型適合制備依托考昔制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及依托考昔多晶型的制備方法、藥物組合物和醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

依托考昔為是環(huán)氧合酶-2的選擇性抑制劑，具有抗炎、退熱和鎮(zhèn)痛的作用，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下。

目前，依托考昔以膜包衣片的形式已經(jīng)在英國(guó)、西班牙、澳大利亞、中國(guó)等多個(gè)國(guó)家上市，主要在臨床上用作非甾體抗炎藥。

依托考昔的晶型對(duì)藥物的性質(zhì)具有較大的影響，專利WO2001092230A1公布了依托考昔八種晶型的性質(zhì)和制備方法，包括晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、半水合物、倍半水合物和無(wú)定形狀態(tài)，并通過(guò)差示掃描量熱分析圖譜(DSC)和X-衍射粉末圖譜(XRPD)進(jìn)行確認(rèn)。然而，此專利對(duì)于晶型Ⅴ的制備敘述較為簡(jiǎn)略，本發(fā)明人反復(fù)重復(fù)晶型Ⅴ的制備方法，發(fā)現(xiàn)難以重現(xiàn)。

專利WO2001037833公布了依托考昔晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ的制備方法以及相關(guān)的XRPD圖譜，但是未提及晶型Ⅴ的制備方法。

另外，專利WO2005085199A1公布了依托考昔晶型Ⅸ、晶型Ⅹ、晶型Ⅺ、晶型Ⅻ、晶型XIII、晶型XIV、晶型XV、晶型XVI的制備方法，并對(duì)其XRD性質(zhì)進(jìn)行了確認(rèn)。但是，對(duì)于晶型Ⅴ的制備方法沒(méi)有提及。

上述現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)依托考昔的晶型進(jìn)行了較多的研究，但是對(duì)于可用于藥物制劑使用的晶型Ⅴ的制備提及較少，僅WO2001092230A1公布簡(jiǎn)略的制備方法，且經(jīng)過(guò)本發(fā)明人的多次嘗試實(shí)驗(yàn)，難以重現(xiàn)獲得晶型V。為此，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究，發(fā)現(xiàn)了一種依托考昔特定晶種，該特定晶種通過(guò)在依托考昔溶解液中加入酸而制得，而通過(guò)在依托考昔晶型V的制備過(guò)程中加入特定晶種，從而簡(jiǎn)單快速制備依托考昔晶型V。該制備方法操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性好、收率高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，制備的晶型該也符合藥用的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種制備依托考昔晶型V的方法，該方法通過(guò)加入特定晶種，使制備工藝操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好、收率高、適宜工業(yè)化生產(chǎn)。特別是本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究和探索，發(fā)現(xiàn)一種特定晶種，利用該晶種使依托考昔晶型V變得非常容易制備，而且晶型V的純度高，非常適合藥用的要求。

本發(fā)明的一種依托考昔晶型V的制備方法,包括:將依托考昔加入到有機(jī)溶劑中，加熱至依托考昔溶解，保持溫度在55～70℃，加入依托考昔特定晶種，攪拌，然后緩慢降溫析晶，過(guò)濾，干燥，即得依托考昔晶型,所得晶型的X-衍射粉末圖譜在2θ值為6.49、12.37、12.98、17.85、19.74、19.98、21.00、21.86、22.96、23.54、24.11、26.39、27.10、28.95、31.34+0.2^o處有特征吸收峰。

上述本發(fā)明的方法，所述特定晶種由以下方法制得，該方法包括:將依托考昔加入到5～10倍體積量的有機(jī)溶劑中，加熱至溶解，保持溫度在50～70℃，加入酸，攪拌0.4～0.6h，優(yōu)選約0.5h，然后緩慢降溫析晶，過(guò)濾，干燥，即得依托考昔特定晶種，其中，所述酸選自低級(jí)脂肪酸、無(wú)機(jī)酸和磺酸。

上述本發(fā)明的方法，所述無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸或磷酸，所述低級(jí)脂肪酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或異丁酸，所述磺酸為甲磺酸或?qū)妆交撬帷?yōu)選的，所述酸選自鹽酸、乙酸、丙酸和對(duì)甲苯磺酸。

上述本發(fā)明的方法，所述溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、丙酮、甲基異丁基酮和丁酮中的一種或多種，優(yōu)選的，所述溶劑為甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或丙酮。