[發明專利]一種依托考昔晶型的制備方法

有效

• 申請號: 201710474500.2
• 申請日: 2017-06-21
• 公開（公告）號: CN107417599B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 劉超;常繁;彭顯峰;戴萍
• 申請（專利權）人: 四川尚銳生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61;A61K31/444;A61P29/00
• 代理公司: 重慶樂泰知識產權代理事務所(普通合伙) 50221
• 代理人: 劉佳

本發明公開一種依托考昔晶型的制備方法，該方法包括將依托考昔在合適的溶劑加入特定晶種誘導析晶，過濾、干燥即得依托考昔多晶型精制品，該方法操作簡單、重現性好、收率高，適宜工業化生產，所得晶型適合制備依托考昔制劑。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及依托考昔多晶型的制備方法、藥物組合物和醫藥用途。

背景技術

依托考昔為是環氧合酶-2的選擇性抑制劑，具有抗炎、退熱和鎮痛的作用，其化學結構如下。

目前，依托考昔以膜包衣片的形式已經在英國、西班牙、澳大利亞、中國等多個國家上市，主要在臨床上用作非甾體抗炎藥。

依托考昔的晶型對藥物的性質具有較大的影響，專利WO2001092230A1公布了依托考昔八種晶型的性質和制備方法，包括晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、半水合物、倍半水合物和無定形狀態，并通過差示掃描量熱分析圖譜(DSC)和X-衍射粉末圖譜(XRPD)進行確認。然而，此專利對于晶型Ⅴ的制備敘述較為簡略，本發明人反復重復晶型Ⅴ的制備方法，發現難以重現。

專利WO2001037833公布了依托考昔晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ的制備方法以及相關的XRPD圖譜，但是未提及晶型Ⅴ的制備方法。

另外，專利WO2005085199A1公布了依托考昔晶型Ⅸ、晶型Ⅹ、晶型Ⅺ、晶型Ⅻ、晶型XIII、晶型XIV、晶型XV、晶型XVI的制備方法，并對其XRD性質進行了確認。但是，對于晶型Ⅴ的制備方法沒有提及。

上述現有文獻對依托考昔的晶型進行了較多的研究，但是對于可用于藥物制劑使用的晶型Ⅴ的制備提及較少，僅WO2001092230A1公布簡略的制備方法，且經過本發明人的多次嘗試實驗，難以重現獲得晶型V。為此，本發明人經過大量的研究，發現了一種依托考昔特定晶種，該特定晶種通過在依托考昔溶解液中加入酸而制得，而通過在依托考昔晶型V的制備過程中加入特定晶種，從而簡單快速制備依托考昔晶型V。該制備方法操作簡單、重復性好、收率高，適宜工業化生產，制備的晶型該也符合藥用的需求。

發明內容

本發明提供了一種制備依托考昔晶型V的方法，該方法通過加入特定晶種，使制備工藝操作簡單、重現性好、收率高、適宜工業化生產。特別是本發明人經過大量的研究和探索，發現一種特定晶種，利用該晶種使依托考昔晶型V變得非常容易制備，而且晶型V的純度高，非常適合藥用的要求。

本發明的一種依托考昔晶型V的制備方法,包括:將依托考昔加入到有機溶劑中，加熱至依托考昔溶解，保持溫度在55～70℃，加入依托考昔特定晶種，攪拌，然后緩慢降溫析晶，過濾，干燥，即得依托考昔晶型,所得晶型的X-衍射粉末圖譜在2θ值為6.49、12.37、12.98、17.85、19.74、19.98、21.00、21.86、22.96、23.54、24.11、26.39、27.10、28.95、31.34+0.2^o處有特征吸收峰。

上述本發明的方法，所述特定晶種由以下方法制得，該方法包括:將依托考昔加入到5～10倍體積量的有機溶劑中，加熱至溶解，保持溫度在50～70℃，加入酸，攪拌0.4～0.6h，優選約0.5h，然后緩慢降溫析晶，過濾，干燥，即得依托考昔特定晶種，其中，所述酸選自低級脂肪酸、無機酸和磺酸。

上述本發明的方法，所述無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸，所述低級脂肪酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或異丁酸，所述磺酸為甲磺酸或對甲苯磺酸。優選的，所述酸選自鹽酸、乙酸、丙酸和對甲苯磺酸。

上述本發明的方法，所述溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、丙酮、甲基異丁基酮和丁酮中的一種或多種，優選的，所述溶劑為甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或丙酮。