[發明專利]一種利用微流場技術連續流合成α-酮酰胺的方法

有效

• 申請號: 201710474160.3
• 申請日: 2017-06-21
• 公開（公告）號: CN107098829B
• 公開（公告）日: 2019-02-26
• 發明（設計）人: 郭凱;曾雨;方正;劉成扣;歐陽平凱
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/60;C07C231/14;C07C235/78;C07C231/12;C07C237/42;B01J19/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

本發明公開了一種利用微流場技術連續流合成α?酮酰胺的方法。它包括如下步驟：(1)將α?甲基芐醇，胺類化合物，縛酸劑，催化劑，2,2,6,6?四甲基哌啶氧化物，苯系溶劑按一定比例混合，得到非均相溶液；(2)將步驟(1)中得到的非均相溶液邊攪拌邊和氧氣同時泵入微反應裝置中反應，反應結束后收集流出液，經后處理得到α?酮酰胺。本發明利用的反應器比表面積大，傳熱、傳質能力強，安全性高；本發明的反應體積小、反應停留時間短，反應快速，收率高；本發明可實現連續生產，設備、能源損耗低，有較好的工業應用前景。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種利用微流場技術連續流合成α-酮酰胺的方法。

背景技術

α-酮酰胺是很多藥物、天然產物的核心骨架結構，在有機合成、藥物合成、生物化學、高分子材料、天然產物等方面具有重要作用。在有機合成方面，α-酮酰胺可以轉化為α-氨基酸、β-內酰胺、α-羥基酸和雜環化合物。酰胺鍵在醫藥領域是最基礎的官能團之一，根據統計約四分之一的藥物中含有酰胺鍵，因此α-酮酰胺在生物醫藥方面具有重要意義。在生物化學領域，酰胺鍵通常表現為蛋白質分子內的肽鍵的關鍵結構單元，它是由兩分子氨基酸脫水反應而來。酰胺鍵作為基本結構單元鏈接多個氨基酸分子進而生成肽和蛋白質。作為生物活性物質，α-酮酰胺也是細胞因子抑制劑、環氧化物水解酶抑制劑或酶作用底物。

傳統的合成α-酮酰胺的方法中，大部分使用的是銅鹽金屬催化劑。且已有的常規反應釜合成方法中存在難以解決的問題，例如反應起始原料不易得、反應條件要求苛刻、步驟繁瑣不易操作、產率不高、耗時長、不環保等。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種利用微流場技術連續流合成α-酮酰胺的方法，以解決現有技術問題存在的反應步驟繁瑣不易操作、耗時長、產率不高、副反應不可避免等問題。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

1一種利用微流場技術連續流合成α-酮酰胺的方法，包括如下步驟：

(1)將α-甲基芐醇類化合物(I)，胺類化合物(II)，縛酸劑，催化劑，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和苯系溶劑混合，得到非均相溶液；

(2)將步驟(1)中得到的非均相溶液邊攪拌邊和氧氣同時泵入微反應裝置中進行反應，反應結束后收集流出液，經后處理得到α-酮酰胺(III)；

其中，R1選自氫原子、甲基、乙基、鹵素、酰胺、三氟甲基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、氰基或硝基；R2選自甲基、乙基、鹵素、酰胺、三氟甲基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、氰基或硝基；所述鹵素選自氟、氯、溴或碘；

優選的R₁選自氟、溴、甲氧基，R₂選自氰基、溴、甲酸甲酯基、酰胺、硝基。

步驟(1)中，所述縛酸劑為吡啶；所述催化劑可為三氯化鐵、溴化銅、溴化亞銅、醋酸銅、硫酸銅等，優選的為三氯化鐵，三氯化鐵價格低廉；所述苯系溶劑選自甲苯、對二甲苯或氯苯中的一種或多種，優選的為甲苯。

步驟(1)中，所述α-甲基芐醇類化合物、胺類化合物和縛酸劑的摩爾比為1:1:1.5～1:3:2.8；α-甲基芐醇類化合物、催化劑與2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩爾比為1:0.02:0.02～1:0.28:0.26，α-甲基芐醇類化合物在苯系溶劑中的濃度為0.4～0.67mol/L。步驟(2)中，所述氧氣的純度在99.999％以上，在1個大氣壓下，所述氧氣的流速為0.15～1L/min。在本發明的實施例中，氧氣為市售鋼瓶裝高純氧，純度在99.999％以上；所述氧氣的流速為0.15～1L/min，所述流速為氣體流量計顯示流速，即為標準狀態下1atm下的氣速，若反應器中壓力為Natm，則氣體真實流速約為1/N顯示流速，又因為氣體存在溶解及反應消耗掉的情況，本發明中所述反應時間均為粗略時間。