[發明專利]含甲基縮酮結構的吲哚螺色滿-2-酮類化合物的手性制備方法及應用

在審

• 申請號: 201710466461.1
• 申請日: 2017-06-20
• 公開（公告）號: CN109096295A
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發明（設計）人: 劉延凱;喬梁;李德海;李靜;顧謙群;朱天驕;車茜
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種具有腫瘤增殖抑制活性的含甲基縮酮結構的吲哚螺色滿?2?酮化合物的有機不對稱催化的手性制備，其具有如下結構通式：；其制備過程是在手性β?ICD為催化劑，鹵代烴為溶劑，反應得到中間體化合物，中間體化合物不經進一步純化分離，兩步一鍋，直接以對甲苯磺酸為催化劑反應，得到目標化合物。本發明制備過程原料易得，操作簡便，反應溫和，產率高，對映選擇性好，為合成吲哚螺環類化合物提供了有效的合成途徑。

技術領域

本發明涉及一種藥物先導化合物，特別地涉及一種具有優良腫瘤細胞增殖抑制活性的含甲基縮酮結構的吲哚螺色滿-2-酮類骨架的不對稱催化手性合成方法，本發明還涉及該化合物在抗腫瘤方面的用途，屬于藥物化學領域。

背景技術

螺環結構廣泛存在于許多天然產物中，而其中較多有新穎的生物活性，吲哚螺環化合物是一類重要的雜原子螺環化合物，廣泛的存在于許多具有生理及藥理活性的天然生物堿中（(a) Ding K, Wang S. Structure-based design of potent non-peptide MDM2inhibitors. J Am Chem Soc. 2005, 27;127, 10130-1. (b)Singh GS, Desta ZY.Isatins as privileged molecules in design and synthesis of spiro-fused cyclicframeworks. Chem Rev. 2012, 112, 6104-55.）。另外，色滿酮類化合物也是一類重要的藥效官能團，常有報道其關于抗腫瘤，抗炎以及抗血小板凝結的研究。

手性的吲哚螺色滿-2-酮類化合物因其結構中將藥效官能團色滿-2-酮及吲哚通過螺環連接，可以認為其具有類似的潛在藥物應用價值。然而，現有的合成吲哚螺色滿-2-酮類化合物方法報道比較少，絕大多數報道為消旋體產物，高效的合成手性的吲哚螺色滿-2-酮類化合物更是稀少（(a) Katayev D, Jia YX, Synthesis of 3,3-DisubstitutedOxindoles by Palladium-Catalyzed Asymmetric Intramolecular α-Arylation ofAmides: Reaction Development and Mechanistic Studies. Chemistry. 2013, 19,11916-27. (b) Gajulapalli V. P. R, Venkitasamy K, Organocatalyticconstruction of spirooxindole naphthoquinones through Michael/hemiketalization using L-proline derived bifunctional thiourea. RSC Adv.,2016, 6, 12180-4 (c) Jia SK, Hu WH. Diastereoselective Intramolecular Aldol-Type Trapping of Zwitterionic Intermediates by Ketones for the Synthesis ofSpiro[chroman-4,3’-oxindole] Derivatives. Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 58 –63）。此外，本發明所報道的新穎的含有甲基縮酮結構的手性的吲哚螺色滿-2-酮類化合物截至目前為止，還沒有任何相關文獻報道合成，屬于新的結構骨架化合物。

因此不論是在不對稱催化合成領域還是藥物化學鄰域都很有必要尋找一種新的合成該類骨架化合物的方法，通過該方法，不僅能夠以較高收率以及優秀的對映選擇性合成目標產物，同時還需要滿足底物易得，成本低，反應條件溫和，操作簡單等。

發明內容

本發明的目的是提供一種具優良腫瘤細胞增殖抑制活性的手性先導化合物的合成方法。