[發(fā)明專利]一種鹽酸多西環(huán)素的制備方法和由此方法制備的鹽酸多西環(huán)素

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710466136.5
• 申請日: 2017-06-19
• 公開（公告）號: CN109134291B
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王凱;李建正;李星;萬毅;尚鶴華;李盼
• 申請（專利權(quán)）人: 河南后羿制藥有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/26
• 代理公司: 鄭州中原專利事務(wù)所有限公司 41109
• 代理人: 張春;王曉麗

本發(fā)明提供一種鹽酸多西環(huán)素的制備方法和由此方法制備的鹽酸多西環(huán)素，通過氯化退熱冰與土霉素反應(yīng)提供原料，提高了鹽酸多西環(huán)素的產(chǎn)率，減少了副產(chǎn)物的生成，同時制備過程中的退熱冰、乙醇和甲醇等可以回收利用，減少環(huán)境污染和資源浪費(fèi)，降低了生產(chǎn)成本，而且本方法制備過程中產(chǎn)物收率穩(wěn)定。另外通過本發(fā)明的制備方法制備的鹽酸多西環(huán)素純度高，色澤好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸多西環(huán)素的制備方法和通過此制備方法制得的鹽酸多西環(huán)素。

背景技術(shù)

鹽酸多西環(huán)素是一種廣譜半合成四環(huán)素類抗生素，主要用于敏感的革蘭陽性菌和革蘭陰性桿菌所致的上呼吸道感染、扁桃體炎、膽道感染、淋巴結(jié)炎、蜂窩組炎等，也用于治療斑疹傷寒、羌蟲病、支原體肺炎等，尚可用于治療霍亂，也可用于預(yù)防惡性瘧疾和鉤端螺旋體感染。該藥水溶性強(qiáng)，吸收好，分布廣，臨床應(yīng)用較多且效果好。獸藥臨床主要用于畜禽呼吸道疾病，大腸桿菌，沙門氏菌等的治療。

鹽酸多西環(huán)素干燥條件下穩(wěn)定，但遇光易變色，在酸性及堿性條件下都不穩(wěn)定，易發(fā)生水解，從而影響其作用。而且其水溶酸性較強(qiáng)，對胃的刺激也較大，因而在一定程度上限制了鹽酸多西環(huán)素的應(yīng)用。

目前,鹽酸多西環(huán)素的制備以11-α-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽為起始原料,經(jīng)氫化還原、成鹽生成α-6-脫氧土酶素磺基水楊酸鹽,再經(jīng)堿化生成α-6-脫氧土霉素堿,最后轉(zhuǎn)鹽生成鹽酸多西環(huán)素。存在著收率不穩(wěn)定，制備過程中的溶劑無法回收利用的問題。

而且鹽酸多西環(huán)素作為一種常用抗感染藥物，在很多國家藥典都有收載，但是這些藥典對其作了限定，特別是提高有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)，對產(chǎn)品的單個雜質(zhì)和雜質(zhì)總量也提出了越來越嚴(yán)的要求。所以在研制高質(zhì)量的產(chǎn)品的同時提升高收率工藝，同樣具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述問題，本發(fā)明提供一種鹽酸多西環(huán)素的制備方法和由此方法制備的鹽酸多西環(huán)素，提高鹽酸多西環(huán)素的收率，同時降低生產(chǎn)成本。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種鹽酸多西環(huán)素的制備方法，包括以下步驟：

(1) 將退熱冰進(jìn)行氯化，然后土霉素與氯代退熱冰反應(yīng)得到11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素；

(2) 將11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素脫水，得到11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素對甲苯磺酸鹽；

(3) 11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素對甲苯磺酸鹽在催化劑存在下，經(jīng)過氫氣氫化與磺基水楊酸反應(yīng),得到6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽；

(4) 6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽經(jīng)堿化和成鹽反應(yīng)得到鹽酸多西環(huán)素。

所述步驟（1）中，對退熱冰進(jìn)行氯化的為次氯酸鈉。

所述步驟（1）中，對土霉素進(jìn)行氯化的溫度為零下10 ℃，溶劑為甲醇-氨，將氨氣直接與甲醇充分混合，該反應(yīng)過后可將回收的退熱冰重新用于上一步。

所述步驟（2）中，11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素與對甲苯磺酸進(jìn)行脫水反應(yīng)生成對11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素對甲苯磺酸鹽，反應(yīng)溫度為0-5 ℃，酸為HF，溶劑為乙醇。

所述步驟（3）中，加壓氫化反應(yīng)的催化劑為鈀碳，溫度為45-50 ℃。

所述步驟（4）中，將6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽與堿反應(yīng)，進(jìn)行堿化得到α-6-脫氧土霉，所用的堿為氨水。

所述步驟（4）中，α-6-脫氧土霉進(jìn)一步地成鹽步驟為：將α-6-脫氧土霉素與乙醇溶液反應(yīng)，從而到鹽酸多西環(huán)素。

如上述方法制備的一種鹽酸多西環(huán)素。