[發明專利]一種含二氟氘代甲氧（硫）基官能團的芳香類化合物的合成方法在審

申請號：	201710462772.0	申請日：	2017-06-19
公開（公告）號：	CN107226769A	公開（公告）日：	2017-10-03
發明（設計）人：	吳豫生;耿陽;鄒大鵬;李敬亞;牛成山;鄭茂林;梁阿朋	申請（專利權）人：	鄭州泰基鴻諾醫藥股份有限公司
主分類號：	C07B59/00	分類號：	C07B59/00;C07C41/16;C07C43/225;C07C253/30;C07C255/54;C07C201/12;C07C205/37;C07C213/06;C07C217/84;C07D333/54;C07D209/08;C07J1/00;C07C319
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種含二氟氘代甲氧官能團芳香化合物合成方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及含氘化合物合成技術領域，特別是涉及一種含二氟氘代甲氧基官能團或二氟氘代甲硫基官能團的芳香類化合物的合成方法。

背景技術

2017年4月，美國FDA批準了首個氘代藥物，梯瓦公司的氘代丁苯那嗪(商品名Austedo)，主要用于治療亨廷頓舞蹈病，這標志著氘代藥物時代的到來。含二氟甲氧基的化合物尤其是芳香類化合物在醫藥領域有著廣泛的用途。關于引入二氟甲氧基的合成方法已經有很多報道，但是關于氘代二氟甲氧基芳香類化合物的合成至今鮮有報道。

我公司在專利CN 106083736中公開了用酚鈉、溴二氟乙酸乙酯和重水經自由基反應合成含硝基的氘代二氟甲氧基芳香化合物。這種方法通過驗證適用性較差，并且反應溫度較高，氘代率難以控制。

文獻(Huaxue Xuebao1986，1，92-96)報道了用氘代乙醇做溶劑，利用氟磺酰基二氟類化合物產生二氟卡賓，制備氘代二氟甲氧基苯。缺點是氘代乙醇成本較高，不適宜放大生產。

文獻(Tetrahedron 2009，65，5278–5283)報道了用溴二氟甲基膦酸二乙酯作為卡賓的來源，用20當量的氫氧化鉀，乙腈和水做溶劑制備二氟甲氧(硫)基芳香化合物，該方法產率高，適用性好，條件溫和。參考該文獻，并將溶劑用水替換為重水，進行合成實驗，結果只能得到較低氘代率(低于80％)的二氟氘代甲氧基芳香化合物，不能滿足氘代藥物純度的要求。分析原因主要是反應體系中用到的氫氧化鉀和乙腈都會嚴重影響產物中氘同位素的豐度，因此不適用于二氟氘代甲氧(硫)基官能團芳香類化合物的合成。

基于上述原因，有必要提供適用于含二氟氘代甲氧(硫)基官能團的芳香類化合物的合成方法，以提高合成產物的氘代率。

發明內容

本發明主要解決的技術問題是提供一種含二氟氘代甲氧基官能團或二氟氘代甲硫基官能團的芳香類化合物的合成方法，具有氘代率高的優點。

為解決上述技術問題，本發明采用的一個技術方案是：一種含二氟氘代甲氧(硫)基官能團的芳香類化合物的合成方法，反應式如下：

在堿存在條件下，二氟卡賓供體與和重水反應，制得氘代產物

其中：

n為1～3的整數；

Ar為芳基或雜芳基，或者，Ar為任意取代的芳基或雜芳基，所述雜芳基中含有1-4個任選自O、S、N、P的雜原子；

X為O原子或S原子；

二氟卡賓供體為BrCF₂PO(OR)₂或(氯二氟甲基)三甲基硅烷或(溴二氟甲基)三甲基硅烷，BrCF₂PO(OR)₂中的R為C_1～5的烷基；

堿base任選自Na、K、Li、Mg、Zn、Al、NaH、KH、LiH、LiAlH₄、KOD、NaOD、NaOMe、NaOEt、NaOBu、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；

有機溶劑solvent任選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、一縮乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚。