[發(fā)明專利]亞硝酸鹽/酯的藥物制劑以及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710462544.3
• 申請(qǐng)日: 2010-10-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107260756A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 克里斯托弗·凱維爾;安東尼·焦?fàn)栠_(dá)諾;道格拉斯·R·弗拉納根;帕納約蒂斯·P·康斯坦丁尼德斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 瑟阿瓦斯克有限公司
• 主分類號(hào): A61K33/00
• 分類號(hào): A61K33/00;A61K9/36;A61K9/22;A61K9/52;A61K47/38;A61P7/06
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11240
• 代理人: 沈敬亭,徐麗華

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年10月14日，申請(qǐng)?zhí)枮?01080056898.4，發(fā)明名稱為“亞硝酸鹽/酯的藥物制劑以及其應(yīng)用”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)的引用

本申請(qǐng)要求于2009年10月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/251,483的權(quán)益，由此將其通過(guò)參考并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及亞硝酸鹽/酯(nitrite)的藥物組合物和這些組合物的醫(yī)藥應(yīng)用。

背景技術(shù)

慢性組織缺血，即對(duì)組織供血的持續(xù)限制，能夠削弱組織機(jī)能并導(dǎo)致組織和器官損傷，從而顯著地推進(jìn)人類發(fā)病率和死亡率。慢性組織缺血可以源自導(dǎo)致對(duì)組織供血持續(xù)或重復(fù)限制的任何寬范圍的醫(yī)學(xué)疾患，例如疾病，如外周動(dòng)脈疾病、1型或2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、間歇性跛行、急性肢體缺血疾病(critical limb ischemic disease)、卒中、心肌梗死、炎性腸病、以及周圍神經(jīng)病；跌打損傷，如創(chuàng)傷、燒傷、撕裂傷、挫傷、骨折、感染或手術(shù)過(guò)程；先天性畸形，如疝氣、心臟缺陷和腸胃缺陷。因此，慢性組織缺血可以在各種組織類型中發(fā)生，包括，例如，骨骼肌、平滑肌、心肌、神經(jīng)組織、皮膚、間質(zhì)組織、結(jié)締組織、腸胃組織以及骨。因此，對(duì)于恢復(fù)患部供血的治療策略存在持續(xù)的需求。

發(fā)明內(nèi)容

一般而言，在第一方面，本發(fā)明的特征在于包含有效量的無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯，或其藥用鹽、溶劑合物或前藥，以及藥用賦形劑的藥物組合物。期望地，給予人藥物組合物，產(chǎn)生被維持在0.05μM至10μM之間(例如在0.1μM至10μM、0.5μM至5μM、0.1μM至3μM或0.1μM至1μM之間)的亞硝酸根離子血漿濃度可達(dá)14個(gè)小時(shí)。

在其他實(shí)施方式中，無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯以0.1μg-10mg/kg人重量之間(例如1μg-5mg/kg、0.05-10mg/kg、0.1-5mg/kg、0.5-5mg/kg、0.5-3mg/kg、0.1-1.5mg/kg、0.1-0.35mg/kg、0.35-0.75mg/kg或0.75-1mg/kg之間)的劑量給予。還在其他實(shí)施方式中，劑量是0.25mg/kg、0.5mg/kg或1mg/kg。

在一些實(shí)施方式中，藥物組合物包含0.5-5.0mmol(例如1.0-4.0mmol)的亞硝酸根離子(NO₂^-)。

在其他實(shí)施方式中，亞硝酸根離子作為NaNO₂、KNO₂或精氨酸亞硝酸鹽/酯(arginine nitrite)提供。在一些實(shí)施方式中，亞硝酸根離子作為NaNO₂提供。

還在其他實(shí)施方式中，藥物組合物被配制用于口服給藥。在另外的實(shí)施方式中，藥物組合物是片劑或膠囊劑。

在其他實(shí)施方式中，藥物組合物包括賦形劑，該賦形劑是堿化劑(堿性劑，alkanizing agent)，助流劑，潤(rùn)滑劑，填充劑，包含纖維素、或聚乙二醇的聚合物，或它們的任意組合。還在其他實(shí)施方式中，藥物組合物包含用于延時(shí)釋放無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯的藥用賦形劑(如pH敏感的聚合物或可生物降解的聚合物)，使得在口服給予人類對(duì)象時(shí)，無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯基本上不在該對(duì)象的胃中釋放。在另外的實(shí)施方式中，腸溶衣包含用于延時(shí)釋放無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯的藥用賦形劑。在一些實(shí)施方式中，藥用賦形劑是乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate，CAP)、偏苯三酸纖維素(cellulose trimellitate)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、或L或S。在另外的實(shí)施方式中，藥物組合物進(jìn)一步包含聚乙二醇和/或增塑劑。

在一些實(shí)施方式中，藥物組合物是多顆粒劑型。在一些實(shí)施方式中，多顆粒劑型包括丸劑或顆粒劑。在另外的實(shí)施方式中，丸劑或顆粒劑涂有包含可生物降解的聚合物(例如多糖，如藻酸鹽、果膠、角叉菜膠、殼聚糖、葡聚糖、紫膠或黃原膠、或它們的任意混合物)的包衣層。

在第二方面，本發(fā)明涉及配制用于口服給藥的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯，或其藥用鹽、溶劑合物或前藥，以及用于延時(shí)釋放無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯的藥用賦形劑，使得在口服給予人類對(duì)象時(shí)，無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯基本上不在該對(duì)象的胃中釋放。在一些實(shí)施方式中，藥物組合物是片劑或膠囊劑。