[發明專利]一種MI?2關鍵中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 201710459168.2
• 申請日: 2017-06-16
• 公開（公告）號: CN107311948A
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 陳海軍;莫文慧;吳國林;駱靜;申華;蘇藝婷;孫葛;錢鈞
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司35100
• 代理人: 蔡學俊,李翠娥

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種制備MI-2關鍵中間體的方法。

背景技術

淋巴瘤（Lymphoma）是淋巴結或結外淋巴組織的惡性腫瘤，NHL是成人淋巴瘤的主要類型，占世界上常見惡性腫瘤的第七位，彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是其中最為常見的一種亞型，其中ABC型淋巴瘤是預后最差，治愈率最低，最易產生耐藥性的一種類型。因此尋求更加有效的治療手段尤其是靶向藥物用于治療ABC型淋巴瘤成為目前亟待解決的難題。

大量研究數據顯示黏膜相關型淋巴組織淋巴瘤易位蛋白（MALT1）是ABC型淋巴瘤中有效的靶分子，它可以切割多種底物，以促進淋巴細胞增殖，提高淋巴瘤細胞的存活率。MALT1的催化活性在正常情況下受抗原受體觸發的嚴格控制，通過其誘導的單泛素化依賴的二聚反應來誘導MALT1的激活。通過特異性抑制MALT1的活性，可以達到抑制淋巴細胞惡性增值的目的。

MI-2是最近報道的一種骨架新穎、結構簡單的MALT1抑制劑，該化合物是Fontan等人通過高通量篩選（High-Throughput Screening, HTS）發現的一種具有三氮唑環結構骨架的小分子先導化合物。細胞實驗結果表明，MI-2的藥效活性可達到納摩爾級別并對ABC型淋巴瘤具有一定的選擇性。同時，MI-2（其結構如圖1所示）是一種不可逆的MALT1抑制劑，其分子結構中的氯甲基酰胺結構部分可以與MALT1中的活性位點共價性結合，這可能是其發揮不可逆抑制作用的原因。本課題組前期研究結果顯示，在MI-2 乙二醇單甲醚支鏈區域進行合理結構修飾能夠大大提高其抑制惡性DLBCL淋巴瘤細胞增殖的能力。

本發明以3,4-二氯苯甲酸為起始原料，經7步常規反應后得到MI-2關鍵中間體。發明中所涉及的反應操作簡單、條件溫和、易于處理，所用的試劑及儀器皆為實驗室常用易得的，具有很強的操作性。通過該中間體，可快速大量獲得MI-2及其在乙二醇單甲醚支鏈區域改造后的類似物，有助于對MI-2進行系統全面的構效關系研究，具有十分重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種MI-2關鍵中間體及其制備方法，通過該中間體，可快速大量獲得MI-2及其在乙二醇單甲醚支鏈區域改造后的類似物，有助于對MI-2進行系統全面的構效關系研究，具有十分重要的意義。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種MI-2關鍵中間體，其結構式為：

。

一種制備如上所述的MI-2關鍵中間體的方法，包括以下步驟：

1）以3,4-二氯苯甲酸為主要起始原料，合成3，4-二氯苯甲酰氯；

2）3，4-二氯苯甲酰氯再與硫氰酸鉀反應得到3，4-二氯苯甲酰異硫氰酸酯；

3）3，4-二氯苯甲酰異硫氰酸酯與甲醇反應得到3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯；

4）3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯與對硝基苯肼反應得到3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；

5）3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑與醋酸反應得到3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；

6）3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑與過量醋酸、鋅粉反應得到3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑；

7）將3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑依次與氯乙酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽混合反應得到MI-2關鍵中間體：3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氯乙酰氨基苯基）-1,2,4-三氮唑。

所述的制備MI-2關鍵中間體的方法，具體為：

1）將3，4-二氯苯甲酸溶于適量二氯甲烷溶劑中，冰浴條件下依次加入1.1當量草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴裝置，室溫攪拌12h后低溫旋干得到3，4-二氯苯甲酰氯；

2）向3，4-二氯苯甲酰氯的丙酮溶液中加入等當量的硫氰酸鉀，混合溶液在60℃條件下攪拌反應1小時后，反應液經純化后得到3，4-二氯苯甲酰異硫氰酸酯；

3）3，4-二氯苯甲酰異硫氰酸酯用丙酮溶解后，向其中加入2.5當量甲醇，混合溶液在60℃條件下攪拌反應3小時后，反應液經純化后得到3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯；