[發明專利]一種MI?2關鍵中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 201710459168.2
• 申請日: 2017-06-16
• 公開（公告）號: CN107311948A
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 陳海軍;莫文慧;吳國林;駱靜;申華;蘇藝婷;孫葛;錢鈞
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司35100
• 代理人: 蔡學俊,李翠娥

1.一種MI-2關鍵中間體，其特征在于：其結構式為：

。

2.一種制備如權利要求1所述的MI-2關鍵中間體的方法，其特征在于：包括以下步驟：

1）以3,4-二氯苯甲酸為主要起始原料，合成3，4-二氯苯甲酰氯；

2）3，4-二氯苯甲酰氯再與硫氰酸鉀反應得到3，4-二氯苯甲酰異硫氰酸酯；

3）3，4-二氯苯甲酰異硫氰酸酯與甲醇反應得到3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯；

4）3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯與對硝基苯肼反應得到3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；

5）3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑與醋酸反應得到3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；

6）3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑與過量醋酸、鋅粉反應得到3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑；

7）將3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑依次與氯乙酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽混合反應得到MI-2關鍵中間體：3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氯乙酰氨基苯基）-1,2,4-三氮唑。

3.根據權利要求2所述的制備MI-2關鍵中間體的方法，其特征在于：具體步驟為：

1）將3，4-二氯苯甲酸溶于適量二氯甲烷溶劑中，冰浴條件下依次加入1.1當量草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴裝置，室溫攪拌12h后低溫旋干得到3，4-二氯苯甲酰氯；

2）向3，4-二氯苯甲酰氯的丙酮溶液中加入等當量的硫氰酸鉀，混合溶液在60℃條件下攪拌反應1小時后，反應液經純化后得到3，4-二氯苯甲酰異硫氰酸酯；

3）3，4-二氯苯甲酰異硫氰酸酯用丙酮溶解后，向其中加入2.5當量甲醇，混合溶液在60℃條件下攪拌反應3小時后，反應液經純化后得到3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯；

4）將步驟3）制得的3，4-二氯苯甲酰氨基硫代甲酸甲酯用乙醇溶解后，加入1.2當量對硝基苯肼混合均勻，在90 ℃條件下攪拌反應12小時后，反應液經純化后得到3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；

5）將步驟4）所制得的3-甲氧基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑用醋酸溶解后，加入5當量質量分數為33% HBr醋酸溶液，反應液在100 ℃條件下攪拌反應6小時，冷卻，將反應液加入至50 mL冰水中并充分攪拌，抽濾得到3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑；

6）將步驟5）所得的3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三氮唑用適量甲醇溶劑溶解后，加入鋅粉、過量醋酸并混合均勻，室溫下攪拌反應過夜后，所得反應液經純化后得到3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑；

7）將步驟6）制得的3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氨基苯基）-1,2,4-三氮唑用適量的CH₂Cl₂溶劑溶解，依次加入1.5當量氯乙酸和2當量1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，混合均勻，在室溫下攪拌反應2小時后，所得反應液經后處理后得到所述的MI-2關鍵中間體，即3-羥基-5-（3，4-二氯苯基）-1-（4-氯乙酰氨基苯基）-1,2,4-三氮唑。

4.一種利用權利要求1所述的MI-2關鍵中間體制備MI-2及其類似物的方法，其特征在于：將MI-2關鍵中間體與三苯基膦混合，用四氫呋喃溶劑溶解后，加入乙二醇單甲醚或醇試劑，在冰浴條件下加入偶氮二甲酸二異丙酯，反應液在室溫條件下攪拌反應1小時，所得反應液經純化后即可得到MI-2或其類似物。

5.根據權利要求4所述的利用MI-2關鍵中間體制備MI-2及其類似物的方法，其特征在于：所述的純化為：將反應液用乙酸乙酯稀釋后，依次加入適量的水、飽和食鹽水萃取1~2次，收集有機相并加入無水硫酸鈉干燥后，過濾濃縮，得到的粗產物在合適的洗脫極性下經硅膠柱層析純化后得到MI-2及其類似物。