[發明專利]茶氨酰氨基酸修飾的姜黃素，其合成，活性和應用

有效

• 申請號: 201710458272.X
• 申請日: 2017-06-16
• 公開（公告）號: CN109134596B
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;王安航
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;A61K38/05;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了下式的1?(4?羥基?3?甲氧基苯基)?7?(4?氧乙酰茶氨酰?AA?3?甲氧基苯基)?1,6?庚二烯?3,5?二酮(式中AA選自L?Lys殘基,L?Leu殘基,L?Asn殘基,L?Pro殘基,L?Gln殘基,L?Ser殘基,L?Val殘基和L?Tyr殘基),公開了它們的制備方法,公開了它們的抗腫瘤生長活性,因而本發明公開了它們在制備抗腫瘤藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮，涉及它們的制備方法，涉及它們的抗腫瘤生長活性，因而本發明涉及它們在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的全球性問題。腫瘤患者發現病患時大多已是臨床中晚期，治療方法以放化療為主，化療是惡性腫瘤處于中晚期時的主要治療手段。發明抗腫瘤藥物是臨床的迫切需求。此前，發明人曾公開1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮具有明顯的抑制腫瘤細胞增殖的活性。后來發明人又公開抗黏附肽修飾的姜黃素在1μmol/kg劑量下可抑制S180小鼠腫瘤生長?？墒亲畹陀行┝咳詾?μmol/kg。為了降低最低有效劑量，發明人對姜黃素的酚羥基展開了各種修飾。經過3年探索，發現用茶氨酰-AA(AA選自L-Lys殘基,L-Leu殘基,L-Asn殘基,L-Pro殘基,L-Gln殘基,L-Ser殘基,L-Val殘基和L-Tyr殘基)修飾的姜黃素可使抗腫瘤生長的最低有效劑量降至0.1μmol/kg。有效劑量降低10倍表明，這種結構修飾有突出的技術效果。根據這些發現，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(式中AA選自L-Lys殘基,L-Leu殘基,L-Asn殘基,L-Pro殘基,L-Gln殘基,L-Ser殘基,L-Val殘基和L-Tyr殘基)。

本發明的第二個內容是提供1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(式中AA選自L-Lys殘基,L-Leu殘基,L-Asn殘基,L-Pro殘基,L-Gln殘基,L-Ser殘基,L-Val殘基和L-Tyr殘基)的合成方法，該方法包括：

(1)制備6-(4-羥基-3-甲氧苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(1)；

(2)制備2-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)-乙酸芐酯(2)；

(3)以步驟(1)和步驟(2)的產物為反應原料制備1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰芐酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(3)；

(4)將1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰芐酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮皂化，得到1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(4)；

(5)化合物4和L-茶氨酸芐酯偶聯得到1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(5)；

(6)將化合物5皂化得到1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(6)；

(7)化合物6和L-氨基酸芐酯偶聯得到權利要求1的1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(7)；