[發明專利]一種3?碘?5?甲氧基吡啶的合成方法

在審

• 申請號: 201710455341.1
• 申請日: 2017-06-16
• 公開（公告）號: CN107311923A
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 徐紅巖;馬敬祥
• 申請（專利權）人: 康化（上海）新藥研發有限公司
• 主分類號: C07D213/65
• 分類號: C07D213/65
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及到3-碘-5-甲氧基吡啶（CAS：873302-36-4）的合成。

背景技術

3-碘-5-甲氧基吡啶作為醫藥中間體得到廣泛應用。2015年，Mao Chen等首次在應用化學雜志上報道了以3-溴-5-甲氧基吡啶為原料，碘化亞銅作為催化劑，利用Continuous-Flow技術的合成方法。但是迄今為止，關于其經過重氮化反應的合成方法未見公開報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種3-碘-5-甲氧基吡啶的合成方法， 主要解決簡化其合成方法的技術問題。

本發明的技術方案為：一種3-碘-5-甲氧基吡啶的合成方法，其特征是包括以下步驟：3-氨基-5-甲氧基吡啶、硫酸溶液冰鹽浴下加入亞硝酸鈉進行亞硝酸反應，生成重氮鹽；加入碘化物，重氮鹽的重氮基被碘負離子取代，反應液用強堿溶液堿化調pH =8-9，然后乙酸乙酯萃取， 旋干，粗產物經過色譜柱純化，得到目標產物1：3-碘-5-甲氧基吡啶。

合成線路如下：

。

上述反應中，3-氨基-5-甲氧基吡啶、1.6 M硫酸溶液冰鹽浴下加入亞硝酸鈉，3-氨基-5-甲氧基吡啶在1.6 M硫酸溶液中和生成的亞硝酸反應時間為5-15分鐘，優選反應時間為10分鐘；反應溫度為-10-0℃，優選反應溫度為-5℃；所述碘化物為碘化鉀，重氮鹽和碘化鉀反應時間為10-20分鐘，優選反應時間為15分鐘；反應溫度為-10-0℃，優選反應溫度為-5℃；反應液用2 M氫氧化鈉溶液堿化。

本發明的有益效果是：和已報道的方法相比，反應條件簡單，目標產物和原料容易通過色譜柱分離，得到高純度的目標產物。

具體實施方式

實施例1：

步驟1：

向三口燒瓶中加入3-氨基-5-甲氧基吡啶（10.0 g, 80.6 mmol），1.6 M硫酸溶液（200 mL）；在-5℃加入亞硝酸鈉（6.0 g, 88.6 mmol）。 反應液-5℃攪拌10分鐘。在-5℃加入碘化鉀（40.0 g, 242 mmol）水溶液（100 mL），-5℃攪拌15分鐘。反應液用2 M的氫氧化鈉溶液堿化至pH等于8-9， 加入水（100 mL），乙酸乙酯萃取（100 mL x 3）;有機相合并，用飽和亞硫酸氫鈉溶液 （100 mL）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。 濾液旋干，粗產品經過硅膠柱色譜分離（石油醚：乙酸乙酯體積比 = 40:1），得到白色固體，目標化合物1 （10.2 g, 43.4 mmol, 48 %）。¹H NMR (300 MHz, D₂O) 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 3.82 (s,3H) ppm；LC-MS (ESI): m/z 236.3 [M+H]⁺。

實施例2，步驟1：3-氨基-5-甲氧基吡啶在1.6 M硫酸溶液中和亞硝酸鈉反應時間為5分鐘，反應溫度為0℃；重氮鹽和碘化鉀反應時間為10分鐘，反應溫度為0℃，其余同實施例1。

實施例3，步驟1：3-氨基-5-甲氧基吡啶在1.6 M硫酸溶液中和亞硝酸鈉反應時間為15分鐘，反應溫度為-10℃；重氮鹽和碘化鉀反應時間為20分鐘，反應溫度為-10℃，其余同實施例1。