[發明專利]一種苯甲脒鹽酸鹽的合成方法

在審

• 申請號: 201710455032.4
• 申請日: 2017-06-12
• 公開（公告）號: CN107353230A
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: 李光文;李劍平;倪國成
• 申請（專利權）人: 常州市天華制藥有限公司
• 主分類號: C07C257/18
• 分類號: C07C257/18
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司32218
• 代理人: 夏平,韓正玉

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種苯甲脒鹽酸鹽的合成方法。

背景技術

脒是氮取代的羧酸類似物，部分脒基化合物是組成生理活性物質的片段；同時，脒基化合物還是重要的農藥、醫藥中間體，廣泛應用于驅蟲劑和廣譜殺螨劑，抗生素，利尿劑，消炎藥的合成。

苯甲脒鹽酸鹽(benzamidine hydrochloride)，又名芐脒鹽酸鹽，可以作為蛋白水解抑制劑，同時還可以作為光促進劑1,2,4-噻唑類化合物合成的重要原料。因此有著廣泛的用途。

目前苯甲脒鹽酸鹽的合成方法主要有以下兩種方法：具體的為以下方法：

(一)以苯甲腈為原料、甲醇做溶劑、無水氯化氫進行醇解反應得到苯甲亞胺甲酯鹽酸鹽，然后在低溫反應通入氨氣進行氨解反應得到苯甲脒鹽酸鹽。此工藝收率較高，但整個過程中采用氯化氫氣體催化、氨氣進行氨解反應，操作不方便，極易導致氣體泄漏，造成環境污染。

(二)以苯甲腈為原料、甲醇做溶劑、甲醇鈉為催化劑、得到甲酯鹽酸鹽，然后加入氯化銨固體氨解得到苯甲脒鹽酸鹽，該工藝不使用氯化氫、氨氣等有害氣體溢出，較為環保，但氨解反應較慢、反應時間較長，而且需要使用甲醇鈉和無水氯化銨為原料，此原料需無水環境，才能達到較理想的收率且反應條件較難控制。

發明內容

本發明是針對上述存在的技術問題提供一種苯甲脒鹽酸鹽的合成方法。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：

一種苯甲脒鹽酸鹽的合成方法，該方法是苯甲腈和鹽酸羥胺在縛酸劑以及相轉移催化劑作用下進行加成反應得到苯脒肟，得到的苯脒肟先進行還原反應，之后酸化得到苯甲脒鹽酸鹽粗品，將得到的粗品在溶劑中加熱溶解后加入活性炭脫色、過濾、干燥得純品苯甲脒鹽酸鹽。

本發明技術方案中：加成反應溫度為10～80℃，優選反應溫度為30～60℃。

本發明技術方案中：苯甲腈與鹽酸羥胺的摩爾比為1：1～1：3，優選1：1.05～1：1.5。

本發明技術方案中：加成反應時間為2-10h，優選反應時間為3～6h。

本發明技術方案中：加成反應所選取的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈉和氫氧化鈉中的至少一種。

本發明技術方案中：加成反應所選取的相轉移催化劑為四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨和PEG-2000。

在一些優選的技術方案中：加成反應所選取的相轉移催化劑與苯甲腈摩爾比為0.01～0.25：1，優選0.03～0.10：1。

本發明技術方案中：還原反應所選取的還原劑為Zn、Fe、Pd/C或Raney Ni。

本發明技術方案中：還原反應所選取的有機溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇。

本發明技術方案中：還原反應溫度為30～120℃，優選反應溫度為50～80℃；還原反應時間為1～8h，優選反應時間為2～4h。

有益效果：

本法是一種合成路線短、收率高、綠色環保、適合工業化生產的有效方法。經過精制后純度可達99％以上。是一種操作簡單安全、成本低、易于工業化生產的有效方法。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步說明，但本發明的保護范圍不限于此。

實施例1

苯脒肟合成

將鹽酸羥胺(91.7g，1.32mol，1.1eq)、水(180mL)、芐基三乙基氯化銨(13.7g，0.06mol，0.05eq)加入到1L的四口燒瓶中，室溫攪拌溶解，然后加入苯甲腈(124g，1.2mol，1.0eq)，在溫度10℃的條件下，向其中加入30％的NaOH(336g)，加入約1h，然后升溫至40℃，保溫反應6h，TLC監控原料消失(V_PE/_EA＝5：1)，反應完成后，冷卻反應液至5℃，加入2N稀鹽酸調節pH＝6～7，固體析出，過濾，50℃真空干燥，得苯脒肟131g，收率80.2％，測定m.p:77～80℃，純度98.3％。

苯甲脒鹽酸鹽合成