[發明專利]一種硼替佐米的雜質及其制備方法

在審

• 申請號: 201710450796.4
• 申請日: 2017-06-15
• 公開（公告）號: CN109134601A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 鄒益品;黃強;蔣歆;唐遠富;鄒春蘭;袁泉
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K1/16;G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及硼替佐米的雜質及其制備方法，其作為硼替佐米質量控制參照標準品的用途和硼替佐米及其雜質的測試方法，可提高硼替佐米原料藥的質量。

技術領域

本發明屬于藥物化學及藥物分析領域，具體涉及硼替佐米的雜質及其制備方法，以及其作為硼替佐米質量控制參照標準品的用途和硼替佐米及其雜質的測試方法。

背景技術

硼替佐米（Bortezomib），化學名稱為[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，CAS：179324-69-7，結構式如式I所示。

硼替佐米，商品名為萬珂（Velcade），是由美國千年制藥公司（MillenniumPharmaceuticals）研發的一種二肽硼酸類蛋白酶體抑制劑，也是第一個用于臨床的蛋白酶體抑制劑，目前主要用于多發性骨髓瘤（MM）和套細胞淋巴瘤（MCL）的治療。該藥物于2003年5月獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，用于治療復發性和難治性多發性骨髓瘤。隨后在歐洲、澳大利亞、馬來西亞和中國等國家陸續上市，用于治療復發性和難治性多發性骨髓瘤。

硼替佐米作為一種新型高效專一的蛋白酶體抑制劑，其可逆地與26S蛋白酶體結合，阻斷蛋白的降解通道，從而防止腫瘤細胞的惡性增殖。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質復合體，可降解被泛素化的蛋白質。泛素蛋白酶體通道對調節特異蛋白在細胞內的濃度中起到重要作用，以維持細胞內環境的穩定。蛋白水解會影響細胞內多級信號串聯，這種對正常細胞內環境的破壞會導致細胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明，硼替佐米對多種類型的癌細胞具有細胞毒性，除對多發性骨髓瘤的治療外，還對套細胞型淋巴瘤及其他B細胞類型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤有較強的抗腫瘤活性，同時還具有化療耐藥性，是第一個對血液系統和實體性惡性腫瘤都具有抗癌效應的蛋白酶體抑制劑，因此，硼替佐米作為腫瘤治療的重要藥物，具有廣闊的應用前景和研究價值。

制備專利WO2005097809（同族專利CN1960996）公開了一種硼替佐米的制備方法，該方法以(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯鹽酸鹽（式VII）為原料，在O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)作用下，與哌嗪甲酸（式VIII）偶聯得中間體(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（式IX），再與異丁基硼酸（式X）在酸性條件下脫保護即得硼替佐米（式I），進一步通過重結晶等純化手段即可制備高純度硼替佐米，其合成路線如下：

本領域已知出于對人體給藥安全考慮，在一種活性藥物成分（API）產品商業化之前需要由國家和國際的管理機構建立毒理學上非特征性雜質的鑒定的極低下限。通常，每種雜質的限量少于約0.15%重量比。未鑒定的和/或非特征性雜質的限量明顯更低，通常少于0.1%重量比。

本領域中也已知，硼替佐米或任何活性藥物成分（API）中的雜質可能來自API本身的降解（這與純API在儲存過程中的穩定性相關）和制造過程，包括化學合成。工藝雜質包括未反應的原材料、原材料中所含的雜質的化學衍生物、合成副產物和降解產物。

除穩定性外，商業制造的API的純度也明顯是商業化的必要條件。在商業制造過程中引入的雜質必須限制在極小量，并且最好基本上不存在。例如，供API制造商使用的international conference on harmonization of technical requirements for humanuse(“ICH”)Q7A指南要求通過規定原材料的質量、控制工藝參數，如溫度、壓力、時間和化學計量比和在制造法中加入提純步驟，如結晶、蒸餾和萃取來使工藝雜質保持在設定限額以下。