[發(fā)明專利]抗凝血的五糖類化合物及其制備方法和醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710450524.4
• 申請日: 2017-06-15
• 公開（公告）號: CN109134553B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張林林;宋潔梅;吳艦;王超群;王華萍;徐丹;朱春霞;田舟山
• 申請（專利權(quán)）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H15/18;C07H1/00;A61K31/7028;A61P7/02;A61P29/00;A61P9/10;A61P11/00
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本發(fā)明涉及式I所示的抗凝血化合物及其鹽、其制備方法以及其在制備預(yù)防和/或治療與血液凝固障礙相關(guān)的疾病的藥物中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用作抗凝血?jiǎng)┑奈逄穷惢衔?，其制備方法以及其在抗凝血方面的醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

血栓栓塞性疾病是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病，其發(fā)病率高居各種疾病之首，近年來還有漸增之勢。其主要分為動脈血栓和靜脈血栓。靜脈血栓常見于深靜脈，臨床表現(xiàn)為血栓形成的局部疼痛腫脹、遠(yuǎn)端血液回流障礙以及血栓脫落后引起的栓塞導(dǎo)致臟器功能障礙。動脈血栓形成是從動脈血管壁動脈粥樣硬化病變與血小板激活開始的，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病如急性心肌梗死、腦卒中等。治療方法包括抗凝血治療、抗血小板治療及溶栓治療等，而抗凝血治療是目前臨床上預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的核心和基礎(chǔ)。

肝素是傳統(tǒng)的抗凝血藥物，是糖胺聚糖家族中的一種多糖。臨床上使用的包括普通肝素和低分子量肝素。肝素通過附著至抗凝血酶(AT)的特定結(jié)合域而誘發(fā)AT的構(gòu)象發(fā)生變化，進(jìn)而抑制凝血因子Xa的活性。研究表明，肝素結(jié)合AT并抑制凝血因子Xa的最小結(jié)構(gòu)單元是一個(gè)獨(dú)特的五糖序列。

到目前為止，已有多篇文獻(xiàn)公開了通過化學(xué)全合成制備得到具有抗血栓形成和抗凝血活性的五糖化合物。如美國專利US4818816、Carbohydrate Research 1987(167):67-75報(bào)道的磺達(dá)肝癸鈉，其是基于肝素抗凝血酶結(jié)合五糖序列的第一代合成類似物，屬于間接凝血因子Xa抑制劑。磺達(dá)肝癸鈉在大鼠體內(nèi)的半衰期約為0.7小時(shí)(iv)，在人體內(nèi)的半衰期約為17小時(shí)。該品自2002年在美國上市以來，已在多個(gè)國家上市，臨床上用于治療和預(yù)防深部靜脈血栓栓塞事件發(fā)生，推薦劑量為2.5mg，每日一次，皮下注射給藥。盡管磺達(dá)肝癸鈉臨床表現(xiàn)出色，但是其合成難度極大，生產(chǎn)成本高昂，從而增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

美國專利US5378829報(bào)道了用烷氧基基團(tuán)和O-磺酸根基團(tuán)取代磺達(dá)肝癸鈉結(jié)構(gòu)中的N-磺酸根基團(tuán)和羥基基團(tuán)而形成的一類五糖，如依達(dá)肝素鈉(Idraparinux)。由于五糖單元上引入烷氧基基團(tuán)和O-磺酸根基團(tuán)，制備模式得以大大簡化。其在大鼠體內(nèi)半衰期為9.2小時(shí)(iv)，在人體內(nèi)的半衰期延長至120小時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，止步于臨床III期試驗(yàn)。

WO9936428報(bào)道了通過用亞烷基橋替換O-烷基并鎖定G單元L-艾杜糖醛酸的構(gòu)型而制備的一類五糖化合物。這些化合物具有有效的抗凝血因子Xa活性并對AT具有強(qiáng)親和力。

WO9925720公開了一類具有4～6個(gè)硫酸根的五糖化合物。硫酸根基團(tuán)的減少并未降低抗血栓形成的活性，也不會導(dǎo)致肝素誘發(fā)的血小板減少。

WO0224754公開了與生物素或生物素衍生物共價(jià)連接的一類五糖化合物。生物素或其衍生物的引入并沒有改變五糖的藥物活性，有利的是該類化合物還具有在緊急狀態(tài)下迅速被抗生物素蛋白解劑中和從而抑制其抗凝血活性的優(yōu)點(diǎn)。

WO2012172104公開了一類半衰期短的高活性五糖化合物。通過改變D單元的取代基來調(diào)控烷基化/O-硫酸化五糖的半衰期。

抗凝血藥物的半衰期是非常重要的藥代動力學(xué)參數(shù)。臨床中在發(fā)生出血的情況下需要盡可能快地關(guān)閉抗凝血作用，而半衰期過長將導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。而對于某些血栓栓塞性疾病，如肺栓塞、深靜脈栓塞、非ST段抬高心肌梗死等，適當(dāng)?shù)匮娱L抗凝血?jiǎng)┑陌胨テ趨s是更有利的。

另一方面，抗凝血藥物研發(fā)的核心是安全性問題，如何有效避免出血傾向、降低出血風(fēng)險(xiǎn)是抗凝血藥物的開發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)。

發(fā)明內(nèi)容

一方面，本發(fā)明提供了式I所示的為陰離子形式的五糖化合物、其酸及其鹽：

其中，R₁選自H，SO₃^-，或C1～C4烷基；