[發明專利]一種含氮八元環炔衍生物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710450132.8
• 申請日: 2017-06-15
• 公開（公告）號: CN107118180A
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發明（設計）人: 倪潤炎;王偉
• 申請（專利權）人: 蘇州金點生物科技有限公司
• 主分類號: C07D295/26
• 分類號: C07D295/26;C07D295/023;C07D295/03
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種八元環炔衍生物，具體涉及一種含氮八元環炔衍生物及其制備方法。

背景技術

在化學領域，存在大量的化學反應的工具盒，可用于構建復雜的有機分子。但是，絕大多數這種反應只能在嚴格的無水條件下(換言之，在完全無水的情況下)實施。雖然還有極少數化學反應可在水中或有水條件下進行，但是大多數這種反應只能在體外應用，因為無法排除存在于活生物體中的其他化合物對所涉及的化學試劑的干擾。目前，只有少數化學反應能夠與存在于活生物體中的其他官能團完全相容。

這種反應的一個實例是環炔和疊氮化物的環加成反應，其中一個反應稱為“點擊反應”。該反應已成為生物分子(例如蛋白質、脂質、聚糖等)的生物正交標記和成像、蛋白質組學和材料科學中的通用手段。本質上，一個帶有疊氮化物、另一個帶有張力(strained)環炔的兩個獨立的分子實體會通過稱為張力促進的疊氮化物-炔環加成反應(SPAAC)的反應自發地結合成一個分子。現有的八元環炔及其衍生物通常不含有雜原子，而且反應條件苛刻、工藝復雜。

發明內容

本發明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種含氮八元環炔衍生物。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種含氮八元環炔衍生物，它的化學結構通式如下：

式中，R為烷基或磺酰基，烷基為常規的甲基、乙基、正丁基等，磺酰基為常規的對甲苯磺酰基、甲璜酰基等。

優化地，所述R為對甲苯磺酰基。

本發明的又一目的在于提供一種上述含氮八元環炔衍生物的制備方法，它包括以下步驟：

(a)將5-己炔-1-醇和溶于第一溶劑中，使其在惰性氣體、催化劑的條件下進行脫水反應，提純后在堿性條件下與醇進行反應生成R為烷基或磺酰基；

(b)將步驟(a)的產物溶于第一溶劑中，在惰性氣體的條件下滴加正丁基鋰反應，繼續滴加氯甲酸甲酯反應，反應結束后加入NH₄Cl溶液淬滅，提純得

(c)將步驟(b)的產物溶于第二溶劑中，在惰性氣體的條件下滴加二異丁基氫化鋁進行還原反應，隨后用硅藻土過濾濃縮；再溶于第二溶劑中，在惰性氣體的條件下加入羰基鈷反應得

(d)將步驟(c)的產物溶于第二溶劑中，在惰性氣體的條件下加入BF₃·OEt₂進行反應，反應結束后加入飽和NaHCO₃溶液淬滅，提純得隨后將其與吡啶在第三溶劑中反應，反應結束后加入水淬滅，提純得最終產物

優化地，所述第一溶劑為THF，所述第二溶劑為二氯甲烷，所述第三溶劑為乙醚。

優化地，步驟(a)中，將5-己炔-1-醇和溶于第一溶劑中，在惰性氣體的條件下依次加入PPh₃和偶氮二甲酸二乙酯在0～30℃反應0.5～3小時，反應結束后將反應液濃縮至干，通過柱層析進行提純；隨后加入甲醇、K₂CO₃，在0～30℃攪拌10～30小時，提純得

優化地，步驟(b)中，在惰性氣體的條件下降溫至-100℃～-60℃，滴加正丁基鋰，加畢后攪拌10～60分鐘；滴加氯甲酸甲酯，反應5～20分鐘后，使體系溫度升高到0℃；待反應結束，體系加入NH₄Cl溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，有機相有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮即可。

優化地，步驟(c)中，在惰性氣體的條件下降溫至-100℃～-60℃，滴加二異丁基氫化鋁正己烷溶液，加畢后攪拌10～60分鐘，使體系溫度升高到0℃；加入正己烷、Na₂SO₄·10H₂O，繼續攪拌2～20小時后，用硅藻土過濾，濾液濃縮后溶于第二溶劑中；在惰性氣體的條件下，加入羰基鈷，反應完全后濃縮至干，通過柱層析得

優化地，步驟(d)中，在惰性氣體的條件下加入BF₃·OEt₂，攪拌10～60分鐘反應完全，加入飽和NaHCO₃淬滅，用第二溶劑提取多次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，通過柱層析。