[發明專利]一種馬來酸噻嗎洛爾藥用組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710446189.0
• 申請日: 2017-06-14
• 公開（公告）號: CN107281094A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: 盧恩先;李守峰;馬紅巖;李朋朋
• 申請（專利權）人: 上海奧科達生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/5377;A61K47/32;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京遞進知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11414
• 代理人: 郭超棟;齊樂

本發明屬于制劑領域，涉及一種馬來酸噻嗎洛爾藥用組合物及其制備方法；本發明提供了一種馬來酸噻嗎洛爾藥用組合物，由馬來酸噻嗎洛爾、卡波姆、三乙醇胺、丙二醇、羥苯乙酯和水組成；該藥用組合物具有生物相容性好、易涂布、不油膩等優點，極大地提高了患者使用順應性，可直接作用于病灶，使局部藥物濃度升高，既最大限度地發揮了藥物作用，又避免了口服給藥或靜脈給藥所致的全身不良反應；本發明藥用組合物適于工業化大規模生產，用于治療血管瘤，尤其適用于淺表型嬰幼兒血管瘤的治療。

技術領域

本發明屬于制劑領域，具體涉及一種馬來酸噻嗎洛爾藥用組合物及其制備方法。

技術背景

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangiomas，IH)是一種常見的良性血管內皮細胞增生性腫瘤。多發于嬰幼兒頭頸部，位置比較表淺，在我國新生兒中的發病率為2.5％～12％，由于病灶部位位置特殊性常累及重要器官，嚴重者能危及患者生命，給患者及其家屬帶來了巨大的生理痛苦及精神壓力。

目前治療血管瘤的方法有多種，傳統上首選全身性藥物治療。皮質類固醇激素、干擾素、長春新堿等都曾用于嬰幼兒血管瘤的治療，但這些藥物存在著不同程度的并發癥，限制了其在治療嬰幼兒血管瘤上的臨床推廣使用。

馬來酸噻嗎洛爾(Timolol maleate，TM)在2008年首次被Le′aute′-Labre`ze等人證明可被局部用于治療嬰幼兒血管瘤，產生顯著療效后，國內外大量展開的馬來酸噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床試驗，均取得了相一致的治療結果，在國內醫院馬來酸噻嗎洛爾局部用制劑逐漸成為口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的最有效替代物。

但目前馬來酸噻嗎洛爾在國內上市的僅有片劑、滴眼液和滴眼凝膠三種劑型。口服噻嗎洛爾存在潛在的心臟毒副作用及不良反應，且對于低齡嬰幼兒血管瘤的患者順應性不好。滴眼液及滴眼凝膠因其易流動性，皮膚施用不便，效果會有所下降，并且在眼周施用易引起眼內壓降低。

中國專利CN201510497475.0和CN201610297190.7公開了馬來酸噻嗎洛爾凝膠的處方和制備方法，但該制劑均含有經皮促滲劑，會造成血藥濃度過高，會引起全身性不良反應，不利于嬰幼兒患者使用。中國專利CN201610427628.9和CN201610701993.4分別進行了小鼠實驗和患兒臨床效果觀察，但缺乏具體的藥動數據，沒有明確的臨床用藥指導意義。

鑒于此，本發明的主要目的在于提供一種不含經皮促滲劑、超常規溶劑用量、工藝設計合理、適合工業化大生產且適宜嬰幼兒患者施用的馬來酸噻嗎洛爾藥用組合物及其制備方法。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種馬來酸噻嗎洛爾的藥用組合物，其中，所述藥用組合物由馬來酸噻嗎洛爾、藥物輔料和水組成，按照重量百分比，馬來酸噻嗎洛爾為0.1～2.0％、所述藥物輔料由卡波姆0.1～6％、三乙醇胺0.05～3.0％、丙二醇1～4％和羥苯乙酯0.05～2％組成，其余為水。其中上述藥用組合物pH為5.5-7.5。

所述的藥用組合物優選凝膠。

本發明進一步提供一種馬來酸噻嗎洛爾的藥用組合物，其中，所述馬來酸噻嗎洛爾為0.2～1.5％，所述藥物輔料由卡波姆0.2～3％、三乙醇胺0.1～2.0％、丙二醇1.5～3.5％和羥苯乙酯0.1～1％組成，其余為水；pH為6.0-7.0。

本發明進一步提供一種馬來酸噻嗎洛爾的藥用組合物，其中，所述馬來酸噻嗎洛爾為0.5～1％，所述藥物輔料由卡波姆0.5～1.5％、三乙醇胺0.15～1％、丙二醇1.8～3％和羥苯乙酯0.1～0.5％組成，其余為水；pH為6.0-6.5。

本發明進一步提供一種馬來酸噻嗎洛爾的藥用組合物，其中，所述馬來酸噻嗎洛爾為0.68％，所述藥物輔料由卡波姆0.75％、三乙醇胺0.75％、丙二醇2.0％和羥苯乙酯0.1％組成，其余為水；pH為6.0-6.5。