[發明專利]磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型、制備方法和醫藥用途

有效

• 申請號: 201710446163.6
• 申請日: 2017-06-14
• 公開（公告）號: CN107226825B
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 李娜;張亮;施珍娟;趙敏;陳小虎
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61K31/675;A61P31/04;A61P17/00;A61P11/00;A61P1/00;A61P13/02;A61P9/00;A61P19/00;A61P19/02
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• 代理人: 暫無信息

本發明涉及磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型、它們的制備方法以及它們的醫藥用途，本發明磷酸泰地唑胺銨鹽的制備方法簡單，有利于工業化生產；本發明磷酸泰地唑胺銨鹽晶型A的溶解性良好、結晶工藝簡單、便于操作、污染小、可實現工業化生產；本發明磷酸泰地唑胺銨鹽的晶型藥物同時具備產品純度高、理化性質優異、化學穩定性良好、加工可再現的優點；此外，本發明的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型A與磷酸泰地唑胺的晶型相比，具有較好的溶解度、澄清度、過濾速度、吸濕性和顏色。

技術領域

本發明涉及化學制藥領域，更具體的說，本發明涉及磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型、磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型的制備方法、以及磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型的醫藥用途。

技術背景

磷酸泰地唑胺是一種新的惡唑烷酮類抗菌素，由Cubist制藥公司開發，于2014年6月20日獲美國FDA批準上市。用于治療金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各種鏈球菌及腸球菌等革蘭陽性細菌引起的成人急性細菌性皮膚和皮膚組織感染。這是FDA繼5月23日批準達巴萬星之后批準用于治療ABSSSI感染的第二個抗菌素新藥。國內由拜耳醫藥保健有限公司在2014年6月申報注射用粉針的進口臨床。

磷酸泰地唑胺是一種前藥，是細菌蛋白合成抑制劑，在體內可被磷酸酶迅速轉化為具有生物活性的泰地唑胺。后者能夠和細菌的核糖體50S亞基結合，干擾包括mRNA、30S核糖體及起始因子等的70S起始復合物的形成，從而抑制細菌蛋白的合成。由于此抑制過程處于蛋白翻譯的早期階段，因此不易與其它機理的抗生素發生交叉耐藥。盡管自2000年輝瑞的同類抗菌素利奈唑胺獲得美國食品藥品監督局(FDA)批準以后，至少有10個同類化合物進入臨床，但磷酸泰地唑胺是第一個獲得FDA批準的二代惡唑烷酮類抗生素。和一代產品利奈唑胺相比，磷酸泰地唑胺對一些細菌的體外抑制活性要高2-8倍，安全性在一定程度上也有所提高。

專利文獻CN1894242和CN101982468分別公開了磷酸泰地唑胺的化合物制備方法，專利文獻US20100227839A1、WO2015158202A1分別公開了磷酸泰地唑胺的相關晶型。對于多晶型藥物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化學性質，包括熔點、化學穩定性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質等，而這些物化性能直接決定了某特定的晶型是否可以成藥，并且它們影響到原料藥和制劑的質量。因此，盡管現有技術已經披露了磷酸泰地唑胺及其晶型，但是磷酸泰地唑胺及其晶型的溶解性差，通常采用反應結晶方式除雜，其雜質去除效果不理想，顆粒度小，不利于過濾烘干，同時其澄清度不易達標。因此有必要開發理化性質優良的、有利于工業化生產的、結晶效果良好的磷酸泰地唑胺鹽及其晶型來滿足日益嚴苛的藥物質量要求。

發明內容

本發明涉及磷酸泰地唑胺銨鹽，化學名為：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮磷酸銨，其結構式如下所示：

本發明涉及磷酸泰地唑胺銨鹽制備方法，其制備方法采用以下合成路線：

磷酸泰地唑胺(式Ⅱ)與氨水反應即可得到磷酸泰地唑胺銨鹽(式Ⅰ)。

本發明還涉及一種化學和物理穩定性均較好的磷酸泰地唑胺銨鹽的晶型A，所述晶型在化學穩定性和加工(過濾和干燥)適應性等方面具有優異的性質。

本發明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型A的X-射線粉末衍射(XRD)圖在以下衍射角2θ處有特征峰：15.7±0.2°、16.4±0.2°、17.8±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°、24.7±0.2°、25.7±0.2°、26.4±0.2°。

優選地，本發明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖進一步在以下2θ處有特征峰：10.4±0.2°、12.6±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、22.9±0.2°。