[發(fā)明專(zhuān)利]氨基正己酰氨基甲環(huán)酰氨基正己酰堿性氨基酸，其合成，活性和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710443484.0
• 申請(qǐng)日: 2017-06-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109081790B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;黃凌燕
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C237/24
• 分類(lèi)號(hào): C07C237/24;C07C231/12;A61P35/04;A61P29/00
• 代理公司: 北京思元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發(fā)明公開(kāi)了下式的(N?氨基正己酰氨甲環(huán)酰)?氨基正己酰?AA(式中AA為L(zhǎng)?Asp殘基和L?Glu殘基)。公開(kāi)了它們的制備方法、公開(kāi)了它們的抗腫瘤活性，公開(kāi)了它們的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性，以及公開(kāi)了它們的抗炎活性活性，因而本發(fā)明公開(kāi)了它們?cè)谥苽淇鼓[瘤藥物，抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物和抗炎藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(N-氨基正己酰氨甲環(huán)酰)-氨基正己酰-AA(式中AA為L(zhǎng)-Asp殘基和L-Glu殘基)，涉及它們的制備方法,涉及它們的抗腫瘤活性,涉及它們的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性,以及涉及它們的抗炎活性活性，因而本發(fā)明涉及它們?cè)谥苽淇鼓[瘤藥物，抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物和抗炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程是惡性腫瘤的基本生物學(xué)特征，是腫瘤研究工作的困境之一。癌癥轉(zhuǎn)移是腫瘤患者發(fā)病和死亡的主要原因，約占癌癥死亡人數(shù)的90％。目前對(duì)腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的研究已從不同方面進(jìn)行了深入的探討。其中，尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)系列在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)之一。尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)系統(tǒng)，這是一種絲氨酸蛋白酶家族，在腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移起著至關(guān)重要的作用。該系統(tǒng)包括尿激酶型纖溶酶原激活物 (uPA)、尿激酶受體(uPAR)、纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)，該系統(tǒng)涉及多種生理和病理過(guò)程，包括細(xì)胞遷移，血管生成，炎癥，胚胎發(fā)育，腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

氨基正己酸能與纖溶酶原激活物產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使纖溶酶原不能激活為纖溶酶，是臨床上治療纖溶性出血藥物。氨甲環(huán)酸與纖溶酶原結(jié)合，同樣能發(fā)揮抗纖溶作用。兩者分別能通過(guò)阻止uPA/uPAR相互作用和抑制纖溶酶活化來(lái)達(dá)到抑制uPA系統(tǒng)的相關(guān)作用。氨基正己酸和氨甲環(huán)酸抑制uPA系統(tǒng)的最低有效劑量分別為3.8mmol/kg和3.2mmol/kg。發(fā)明人認(rèn)為它們的毒副作用與它們的最低有效劑量高有直接關(guān)系。發(fā)明人認(rèn)識(shí)到先將兩種已知的uPA系統(tǒng)抑制劑合理組合，再連接氨基酸而構(gòu)建的新型u-PA抑制劑在低劑量下就應(yīng)具有抗腫瘤、抗腫瘤轉(zhuǎn)移和抗炎三重作用。根據(jù)這種認(rèn)識(shí)，經(jīng)過(guò)3年探索，發(fā)現(xiàn)用酸性氨基酸(L-Asp、L-Glu) 修飾的氨基正己酰甲環(huán)酰氨基正己酸衍生物在0.5μmol/kg劑量下不僅具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性，而且同時(shí)具有抗腫瘤和抗炎的活性。因?yàn)樗幬锏亩靖弊饔枚伎梢噪S劑量降低而消失，所以有效劑量比氨基正己酸和氨甲環(huán)酸至少降低6400倍表明了這種結(jié)構(gòu)修飾有突出的技術(shù)效果。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)內(nèi)容是提供下式的(N-氨基正己酰氨甲環(huán)酰)-氨基正己酰-AA(式中AA為L(zhǎng)-Asp殘基和L-Glu殘基)。

本發(fā)明的第二個(gè)內(nèi)容是提供(N-氨基正己酰氨甲環(huán)酰)-氨基正己酰-AA(AA為L(zhǎng)-Asp殘基和L-Glu殘基)的合成方法，該方法包括：

(1)Boc-氨甲環(huán)酸與氨基正己酸甲酯縮合得Boc-氨甲環(huán)酰基氨基正己酸甲酯(1)；

(2)Boc-氨甲環(huán)酰基-氨基正己酸甲酯在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc得氨甲環(huán)酰基氨基正己酸甲酯(2)；

(3)Boc-氨基正己酸與氨甲環(huán)酰基氨基正己酸甲酯(2)縮合得(N-Boc-氨基正己酰氨甲環(huán)酰)-氨基正己酸甲酯(3)；

(4)化合物3皂化脫甲基得到(N-Boc-氨基正己酰氨甲環(huán)酰)-氨基正己酸(4)；

(5)化合物4在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc得(N-氨基正己酰氨甲環(huán)酰)-氨基正己酸(7)；

(6)化合物4與AA-OBzl(AA為L(zhǎng)-Asp殘基和L-Glu殘基)縮合得(N-Boc-氨基正己酰氨甲環(huán)酰)-氨基正己酰基氨基酸芐酯(5a,b)。

(7)化合物5a,b先氫解脫芐氧羰基、再在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc得到(N-氨基正己酰基氨甲環(huán)酰)-氨基正己酰-AA(6a,b)(AA為L(zhǎng)-Asp殘基和L-Glu殘基)。