[發明專利]一種含有祛痰粘液溶解劑的偶聯物及其合成方法和用途

在審

• 申請號: 201710443434.2
• 申請日: 2017-06-13
• 公開（公告）號: CN107474099A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 黃文柱;劉連;劉騰;彭詠波;王志軍;嚴文
• 申請（專利權）人: 佛山市第五人民醫院;佛山科學技術學院
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣東廣信君達律師事務所44329
• 代理人: 張燕玲

技術領域

本發明屬于天然藥物和藥物治療領域，特別涉及一種含有祛痰粘液溶解劑的偶聯物及其合成方法和用途。

背景技術

癌癥是嚴重危害人類健康的一大頑癥，現已成為僅次于心血管病的第二大殺手，所以尋找安全、有效、低毒的抗腫瘤藥物和研究其作用機理，具有重要意義。

熊果酸(Ursolid Acid，簡稱UA)即3β-羥基-熊果-12-烯-28-酸(3β-hydroxy-urs-12-en-28-oic acid)，又名烏索酸、烏蘇酸，屬五環三萜類化合物，其相對分子量為456.68，分子式為C₃₀H₄₈O₃，它以游離或糖苷的形式，廣泛分布于自然界中，如玄參科植物毛泡桐的葉，茜草科植物梔子的果實、龍膽科植物濕生蕾、木樨科植物女貞的葉等多種不同科屬植物中。其結構式如下所示：

大量研究表明熊果酸具有抗腫瘤、抗炎，抗HIV，保肝，鎮靜，抗氧化，抑菌等多種生物活性。其中尤以抗癌活性最為顯著，其抗癌譜廣，不僅對多種致癌、促癌物有抵抗作用，而且對多種腫瘤細胞體內、外均有抑制作用。其副作用小，毒性低，顯示出較大的臨床應用潛力，被歐美、日韓等國家列為最有希望的癌化學預防藥物之一。由于其廣泛的抗癌活性、多靶點、非癌毒性低等特點，越來越受到人們的重視，不少人對其進行藥理機制研究、結構修飾，希望開發出更多具有抗腫瘤活性的熊果酸衍生物有著重要的意義。多數研究表明，熊果酸能通過化學預防、抗突變、細胞毒作用、抗腫瘤血管生成及誘導腫瘤細胞分化、凋亡等來抑制腫瘤的發生、入侵與轉移。乙酰半胱氨酸為粘液溶解劑，具有很好的水溶性，偶聯其他藥物分子可改善其溶解性，提高其活性、溶解性及增強吸收。目前，熊果酸在體內的活性偏低、吸收少、溶解性差、代謝過快和生物利用度低，這些特性極大地限制了它的應用。以熊果酸為先導化合物與祛痰粘液溶解劑乙酰半胱氨酸直接偶聯成抗癌細胞的前藥，此類化合物的合成及前藥研究國內外均未見其報道。

發明內容

為了克服現有技術中存在的缺點和不足，本發明的首要目的在于提供一種含有祛痰粘液溶解劑的偶聯物；該偶聯物是由抗腫瘤藥物熊果酸與祛痰粘液溶解劑乙酰半胱氨酸偶聯的化合物。

本發明的另一目的在于提供一種上述含有祛痰粘液溶解劑的偶聯物的合成方法。

本發明的再一目的在于提供上述含有祛痰粘液溶解劑的偶聯物的用途。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種含有祛痰粘液溶解劑的偶聯物，該偶聯物是由熊果酸和祛痰粘液溶解劑乙酰半胱氨酸偶聯而成，具有如下式(Ⅰ)所示的結構式：

所述熊果酸和乙酰半胱氨酸通過酯鍵偶聯。

上述含有祛痰粘液溶解劑的偶聯物的合成方法，包括以下操作步驟：將熊果酸與乙酰半胱氨酸溶解在無水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下，室溫反應過夜，過濾，過硅膠色譜柱，旋蒸，干燥，即可獲得目標化合物。

所述室溫為25-30℃。

所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩爾比為(1～3):1。

所述硅膠色譜柱所用的洗脫溶劑為乙酸乙酯和石油醚，溶劑體積比為(2～10):7。

上述含有祛痰粘液溶解劑的偶聯物及其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。

上述含有祛痰粘液溶解劑的偶聯物及其藥學上可接受的鹽在制備抗炎藥物或美容品中的用途。

一種藥物組合物，其中含有治療有效量的上述含有祛痰粘液溶解劑的偶聯物或其藥學上可接受的鹽及載體。

上述藥物組合物在制備抗腫瘤藥物、抗炎藥物或美容品中的用途。

本發明與現有技術相比具有如下突出的優點及有益效果：

本發明合成了一種偶聯物，通過體外MTT檢測實驗，發現其對腫瘤細胞株(MCF-7、K562、A549和HepG2細胞)具有很好的抑制效果，比熊果酸的IC₅₀值強4-6倍，但對正常肝細胞L-O2低毒。該化合物以兩個藥物分子偶聯成靶向前藥的方式治療癌癥，克服熊果酸溶解性差、吸收少、代謝快等缺點，達到通過增強細胞凋亡的途徑清除癌細胞的效果。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限于此。

實施例1：