[發(fā)明專(zhuān)利]SGLT-2糖尿病抑制劑及其中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710443378.2
• 申請(qǐng)日: 2017-06-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107163092B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-05-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭旭春;張一平;吳怡華
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H15/04
• 分類(lèi)號(hào): C07H15/04;C07H1/00;C07D309/10;C07D407/12
• 代理公司: 杭州君度專(zhuān)利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 楊天嬌

本發(fā)明提供一種SGLT?2糖尿病抑制劑達(dá)格列凈和恩格列凈關(guān)鍵中間體化合物式7和化合物式8的制備方法以及兩種最終產(chǎn)品的新合成方法，該方法以(5?鹵代?2?氯苯基)(4?乙氧基苯基)甲酮化合物式1為起始原料，經(jīng)過(guò)羰基還原、羥基保護(hù)后得到格氏加成反應(yīng)關(guān)鍵化合物式4，再經(jīng)格氏加成、乙酰化得到化合物式7，以及化合物式8。再由化合物式8分別得到達(dá)格列凈和恩格列凈。該路線(xiàn)操作簡(jiǎn)單，不僅收率較高，得到的產(chǎn)品純度也較高，適合放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及用于制備SGLT-2抑制劑的新方法。具體地，本發(fā)明公開(kāi)了用于治療糖尿病藥物SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈，恩格列凈及其共同中間體的制備方法。

背景技術(shù)

SGLT-2抑制劑是一類(lèi)非胰島素依賴(lài)型口服藥物，能溝通過(guò)選擇性抑制腎小球近端小管對(duì)濾過(guò)葡萄糖重吸收，使過(guò)量的葡萄糖從尿液中排出，直接降低血糖且不易引起低血糖，用于治療II型糖尿病高血糖。2014年美國(guó)審批通過(guò)了由阿斯利康開(kāi)發(fā)的SGLT-2抑制劑降糖藥物達(dá)格列凈(Dapagliflozin)。與之結(jié)構(gòu)類(lèi)似的恩格列凈(Emapagliflozin)臨床研究結(jié)果表明療效顯著，具有很好的安全性和耐受性，目前也已經(jīng)獲批上市，具有廣闊的市場(chǎng)前景。

達(dá)格列凈化學(xué)名為：(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇。恩格列凈化學(xué)名為：(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，它們的結(jié)構(gòu)式如下：

美國(guó)專(zhuān)利US2004138439報(bào)道了達(dá)格列凈的合成方法如下：

類(lèi)似的，PCT專(zhuān)利WO2006120208和美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志J.Med.Chem.2008年51卷第1145–1149頁(yè)公開(kāi)報(bào)道了恩格列凈及其關(guān)鍵中間體的制備方法如下：

這種合成達(dá)格列凈和恩格列凈的方法總體路線(xiàn)過(guò)長(zhǎng)，工藝成本較高；關(guān)鍵中間體與TMS保護(hù)的葡萄糖內(nèi)酯的加成反應(yīng)需要嚴(yán)格低溫，而且芐位容易被強(qiáng)堿奪去質(zhì)子參與加成反應(yīng)，副產(chǎn)物較多，收率低并且選擇性較差；步驟中有兩步反應(yīng)將芐位羥基或甲氧基消除還原得到芐位的亞甲基需要用到兩次三乙基硅烷還原，操作繁瑣而且后處理比較麻煩并產(chǎn)生較多廢酸；恩格列凈路線(xiàn)用氟苯與苯甲酰氯衍生物經(jīng)過(guò)傅克酰基化反應(yīng)后再與(S)-3-羥基四氫呋喃反應(yīng)，步驟較繁瑣路線(xiàn)效率不高。

美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志Organic Letters 2012年第14卷1480頁(yè)報(bào)道了多種列凈的制備方法，其中達(dá)格列凈的合成方法如下：

該路線(xiàn)對(duì)關(guān)鍵中間體與葡萄糖內(nèi)酯的對(duì)接反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)，一步得到達(dá)格列凈的特戊酸酯衍生物，極大地縮短實(shí)驗(yàn)步驟，但是需要使用無(wú)水溴化鋅交換格氏試劑，對(duì)反應(yīng)溫度、水分要求極高，工藝放大操作難度較大，路線(xiàn)成本仍然偏高，所以仍需要找到工藝路線(xiàn)簡(jiǎn)單、成本低廉、適宜工業(yè)化生產(chǎn)的方法合成達(dá)格列凈和恩格列凈。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種SGLT-2糖尿病抑制劑達(dá)格列凈和恩格列凈關(guān)鍵中間體及兩種最終產(chǎn)品的新合成方法，該方法工藝路線(xiàn)簡(jiǎn)單、成本低廉、適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的發(fā)明目的之一是提供SGLT-2糖尿病抑制劑達(dá)格列凈和恩格列凈關(guān)鍵中間體7的合成方法：

其中，R表示為烷基，包括不僅限于甲基、乙基、異丙基、叔丁基或芐基。

為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下的技術(shù)方案：

SGLT-2糖尿病抑制劑達(dá)格列凈和恩格列凈關(guān)鍵中間體7的合成方法，包括如下步驟：