[發明專利]SGLT-2糖尿病抑制劑及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710443378.2
• 申請日: 2017-06-13
• 公開（公告）號: CN107163092B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 鄭旭春;張一平;吳怡華
• 申請（專利權）人: 杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00;C07D309/10;C07D407/12
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 楊天嬌

1.SGLT-2糖尿病抑制劑關鍵中間體式8的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)將化合物式4用格氏試劑交換反應后與葡萄糖內酯衍生物5反應得到的格氏加成中間體，再在合適的酸化試劑作用下與甲醇反應得到化合物式6；

X為溴，R為甲基、乙基、異丙基、叔丁基或芐基；

(2)將化合物式6與乙酰化試劑在堿性條件下完成乙酯化反應，得到中間體式7；

(3)將化合物式7進行還原反應得到中間體式8；

所述步驟(1)中格氏試劑交換反應選用異丙基氯化鎂、環己基氯化鎂或正丁基氯化鎂或者它們與氯化鋰的絡合物進行格氏交換，或者用丁基鋰、仲丁基鋰反應直接拔去鹵素得到芳基鋰試劑；選擇的反應溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷等；所述的酸化試劑選自硫酸、鹽酸、甲基磺酸或三氟甲磺酸；反應溫度在-20～110℃；所述步驟(2)中的酯化反應選用堿為吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、DMAP、DBU或DABCO或他們的混合物；乙酰化試劑選自醋酐或乙酰氯；選擇的反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環或甲苯；反應溫度在-10～110℃；所述步驟(3)的還原反應中用到的還原劑選擇三乙基硅烷，添加劑選自三氟化硼乙醚或三氟乙酸，反應溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，反應溫度為-10～110℃。