[發明專利]一種結晶形式的無引濕性原兒茶酸黃連素一水合物

有效

• 申請號: 201710442606.4
• 申請日: 2017-06-13
• 公開（公告）號: CN107188890B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 婁本勇;張燕杰;黃雅麗;黃曉東;鄭國才;林棋
• 申請（專利權）人: 閩江學院
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07C51/43;C07C65/03
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊;林文弘

本發明公開了一種結晶形式的無引濕性原兒茶酸黃連素一水合物，屬于藥物結晶技術領域。本發明將鹽酸黃連素、原兒茶酸和氫氧化鈉按比例溶解于乙醇水溶液中形成所述原兒茶酸黃連素一水合物晶體。本發明制備方法簡便易行，成本低，晶體產率高；且所制得的原兒茶酸黃連素一水合物晶體無引濕性，并且在水中溶解度適中，溶解速率較快，可用來開發其在心血管疾病和抗癌方面的應用。

技術領域

本發明屬于藥物結晶技術領域，具體涉及一種結晶形式的無引濕性原兒茶酸黃連素一水合物。

背景技術

藥物分子的結晶形式是固體制劑藥物發揮藥效的關鍵制約因素。對于特定的藥物，鹽形、水合物、多晶型等不同的結晶形式決定了不同的藥學效果，一種結晶形式可能優于另外一種結晶形式。如，堿性藥物的結晶鹽通常比游離堿具有更好的溶解性、結晶性、穩定性。用來成鹽的常見酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、乳酸、草酸、酒石酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來酸等。近期，將兩種不同的藥物分子組合在一起形成藥物-藥物有機鹽，成為一種新的選擇（J. Pharm. Sci. 2015, 104, 4207-4216;CrystEngComm. 2014, 16, 7393-7396）。這種具有明確結構的結晶形式比簡單的藥物組合具有明顯的優勢。

鹽酸黃連素具有顯著的抑菌作用，是一種經典的治療腸道感染藥物。近年來的研究表明，鹽酸黃連素還具有顯著的抗心律失常、降低血糖及血脂、抗腫瘤作用。鹽酸黃連素水溶性很好，但生物利用度很差，嚴重制約了其在心血管疾病和抗癌方面的臨床應用。另外，鹽酸黃連素高的水溶性也造成了極強的苦味和副作用。鹽酸黃連素本身具有引濕性，它的不同水合物之間也存在相互轉換。因此，尋找黃連素新的結晶形式，成為開發其在心血管疾病和抗癌方面應用的重要突破口。

原兒茶酸是一種天然有機酸，具有顯著的抑菌性能。原兒茶酸是雪梨、丁香葉、一點紅、雞血藤、丹參等諸多中藥材中的有效成分。近年來的研究表明，原兒茶酸除了抑菌作用，還具有抗氧化、抗腫瘤、防治心血管疾病等效果。

因此，將黃連素與原兒茶酸這兩種天然產物形成藥物-藥物有機鹽的結晶形式，進而改善其溶解性和穩定性，對開發黃連素在心血管疾病和抗癌方面的臨床應用具有重要意義。目前尚未有黃連素與原兒茶酸有機鹽一水合物結晶形式的公開報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種結晶形式的無引濕性原兒茶酸黃連素一水合物，其制備方法簡便易行，晶體結構明確，同時包含黃連素和原兒茶酸兩種藥物分子，無引濕性，在常規濕度范圍水分子可以穩定存在，在水中溶解度適中，溶解速率快，是一種優良的黃連素結晶形式。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種結晶形式的無引濕性原兒茶酸黃連素一水合物，其結構單元中包括黃連素陽離子、原兒茶酸陰離子和水分子，它們之間的摩爾比為1:1:1。該水合物屬于三斜晶系，P-1空間群，晶胞參數為：a = 7.9849(5) ?，b = 10.5437(5) ?，c = 14.3621(5) ?，α = 77.983(4)o，β = 82.900(4) o，γ=78.024(4)o，V=1152.82(10)?³，Z=2，D_c=1.462 g/cm³,分子式為 [C₂₀H₁₈NO₄]⁺·[ C₇H₅O₄]^-·H₂O。