[發明專利]堿性氨基酸修飾的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和應用

有效

• 申請號: 201710442555.5
• 申請日: 2017-06-13
• 公開（公告）號: CN109081802B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;吳晨
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12;A61P35/04;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了下式的1?(乙酰?AA?OBzl)?3?(乙氧基乙酰?AA?OBzl)吲哚(式中AA為L?Lys殘基,和L?Arg(NO₂)殘基)。公開了它們的制備方法、公開了它們的抗腫瘤活性，公開了它們的抗腫瘤轉移活性，以及公開了它們的抗炎活性活性，因而本發明公開了它們在制備抗腫瘤藥物，抗腫瘤轉移藥物和抗炎藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚,涉及它們的制備方法，涉及它們的抗腫瘤活性，涉及它們的抗腫瘤轉移活性,以及涉及它們的抗炎活性活性，因而本發明涉及它們在制備抗腫瘤藥物，抗腫瘤轉移藥物和抗炎藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

惡性腫瘤嚴重威脅人類健康。其中肺癌是最具侵略性的人類癌癥之一。對于肺癌患者晚期的患者，通常10％-15％的人只能存活5年。在過去的30年里這種困難的局面尚未顯著有所改善。在很多臨床病例中，肺癌在被診斷之前已經轉移到周圍組織。腫瘤轉移，尤其是腫瘤肺轉移是腫瘤患者死亡的最大風險。至今，仍然沒有可預防腫瘤轉移的抗腫瘤藥物用于臨床。炎癥則會進一步惡化腫瘤及腫瘤轉移患者的預后。至今，更沒有可預防炎癥及腫瘤轉移的抗腫瘤藥物用于臨床。發明具有抗腫瘤，抗腫瘤轉移和抗炎三重作用的藥物是抗腫瘤藥物研究的前沿。發明人的前期發明(專利申請公布號CN 106349148A，申請號CN201510409682.6) 曾經公開,在0.2μmol/kg劑量下氨基酸芐酯取代的雙吲哚乙酸醇具有抗腫瘤，抗腫瘤轉移和抗炎三重作用(左式)。發明人對這類雙吲哚乙醇氨基酸酸芐酯有兩點不滿意。第一點不滿意是MTT模型顯示它們的抗腫瘤活性來自細胞毒作用(除1個化合物外，其余所有化合物抑制5 種腫瘤細胞增殖的IC₅₀為8.2-62.2μM)。臨床應用顯示，細胞毒類藥物都有較大的毒副作用。也就是說，這類雙吲哚乙醇氨基酸酸芐酯面臨較大的毒副作用的風險。第二點不滿意是它們發揮抗腫瘤，抗腫瘤轉移和抗炎三重作用的最低有效劑量是0.2μmol/kg，偏高。在過去的兩年里，發明人一直在尋找最低有效劑量比0.2μmol/kg低的非細胞毒類的具有抗腫瘤，抗腫瘤轉移和抗炎三重作用的化合物。最終發明人發現，堿性氨基酸芐酯(Lys-OBzl和Arg(NO₂)-OBzl) 修飾的吲哚乙醇(右式)在0.02μmol/kg劑量下具有抗腫瘤，抗腫瘤轉移和抗炎三重作用。因為藥物的毒副作用都可以隨劑量降低而消失，所以有效劑量降低10倍表明了這種結構修飾有突出的技術效果。此外，MTT模型顯示它們對腫瘤細胞增殖的IC₅₀均大于200μM。也就是說，堿性氨基酸芐酯(Lys-OBzl和Arg(NO₂)-OBzl)修飾的吲哚乙醇還沒有細胞毒類化合物的毒副作用。根據兩方面的優勢，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供通式I代表的2種1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl) 吲哚(式中AA＝L-Lys和L-Arg(NO₂)殘基)；

本發明的第二個內容是提供1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(式中AA＝ L-Lys,和L-Arg(NO₂)殘基)的制備方法,該方法由以下步驟構成：

1)在氫化鈉催化下吲哚乙醇與溴乙酸乙酯在四氫呋喃中80℃反應，生成為1-乙氧羰甲基-3- 乙氧羰甲氧基乙基-吲哚(1)；

2)在濃度為2N的NaOH水溶液中化合物1皂化得到1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基吲哚(2)；

3)在二環己基碳二亞胺和N-羥基苯并三氮唑存在下化合物2在無水四氫呋喃中與L-氨基酸芐酯反應，生成1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(AA為L-Lys殘基和 L-Arg(NO₂)殘基)。