[發明專利]一種(18β,20β)?24?羥基?甘草酸酯及其制備方法

在審

• 申請號: 201710442397.3
• 申請日: 2017-06-13
• 公開（公告）號: CN107163099A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 季浩;張宇;闞建偉;于燕燕;竇長清;孔繁博;徐娟
• 申請（專利權）人: 江蘇天晟藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C07H15/256;C07H1/06
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)32204
• 代理人: 許丹丹

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，尤其涉及一種(18β,20β)-24-羥基-甘草酸酯及其制備方法。

背景技術

甘草酸是由中藥甘草中提取的一個活性成分，具有抗肝中毒、降低丙谷轉氨酶、恢復肝細胞功能、防止脂肪性變，促進膽色素代謝和退黃及解毒作用，減少膠原纖維增生，防止肝硬化等作用。

目前市場上廣泛使用的甘草酸及其衍生物多以(18β,20β)-甘草酸和(18α,20β)-甘草酸為主，而對于(18β,20β)-24-羥基-甘草酸的研究僅僅局限于將其作為常規雜質予以控制，而很少有將其分離出來進行應用研究。

實際上若將(18β,20β)-24-羥基-甘草酸應用于酯類化合物的合成，由于其24位上的羥基以及酯類結構的結合，將會很大程度的提高其生物藥理活性、吸收效率、以及生物利用度。但是目前將其應用于酯類化合物的合成研究尚未見相關報道。

因此，需要一種新的技術方案解決上述問題。

發明內容

發明目的：為了解決現有技術中存在的問題，本發明提出了一種具有更高生物藥理活性、吸收效率、以及生物利用度，且制備方法更安全低碳的(18β,20β)-24-羥基-甘草酸酯及其制備方法。

技術方案：為了解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案為：一種(18β,20β)-24-羥基-甘草酸酯，具有如下的結構通式：

其中R₁、R₂、R₃為H或C_1-4的烷基，R₁、R₂、R₃其中至少含有一個C_1-4的烷基。

更為優選的，所述R₁、R₂、R₃中含有相同的C_1-4的烷基。

更為優選的，所述R₁、R₂、R₃中含有不同的C_1-4的烷基。

本發明還公開了上述一種(18β,20β)-24-羥基-甘草酸酯的制備方法，步驟如下：將(18β,20β)-24-羥基-甘草酸及其鹽類化合物中的一種或兩種混合加入裝有強酸性陽離子交換樹脂及醇鹽溶液，所述強酸性陽離子交換樹脂重量為上述投入料重量的2-8倍；所述醇鹽溶液的加入量為上述投入料重量體積比的3-10倍體積，以低于50℃的反應溫度下攪拌直至TLC監測其反應充分，過濾，40-80℃減壓濃縮結晶，所得固體用純化水充分洗滌后，加入溶劑進行重結晶，過濾洗滌，減壓低溫干燥，即得所需的(18β,20β)-24-羥基-甘草酸酯。

更為優選的，所述(18β,20β)-24-羥基-甘草酸及其鹽類化合物來自生產甘草酸或其銨鹽的母液中經分離純化技術所得。

更進一步的，所述其鹽類化合物為(18β,20β)-24-羥基-甘草酸的鈉鹽化合物、(18β,20β)-24-羥基-甘草酸的鉀鹽化合物、(18β,20β)-24-羥基-甘草酸的銨鹽化合物中的一種或多種混合。

更進一步的，所述強酸性陽離子交換樹脂為處理活化完全的型號為732、D001、LX-5、LSI-010的交換樹脂中的一種或多種混合。

更為優選的，所述醇鹽溶液中使用的醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或多種混合，所述醇鹽溶液中使用的鹽為氯化銨、硫酸銨中的一種或兩種混合。

更為優選的，所述反應溫度為30-45℃。

更為優選的，所述重結晶使用的溶劑為純化水、甲醇、乙醇、冰醋酸、甲酸中的一種或多種混合。

有益效果：本發明提供的一種(18β,20β)-24-羥基-甘草酸酯及其制備方法，采用強酸性陽離子交換樹脂與鹽酸鹽或硫酸鹽的協同組合作用來替代傳統強酸的催化效應，不僅制備方法簡單，還避免了強酸溶液的使用，更是避免了高溫高壓的劇烈反應條件，提高了反應安全性，陽離子交換樹脂不僅能將原料甘草酸鹽轉化為更易反應的甘草酸形式，同時還可重復多次利用，低碳環保，降低成本且工藝周期短，操作簡單便捷，產品質量穩定。制備而成的(18β,20β)-24-羥基-甘草酸酯由于24位上的羥基以及酯類結構的存在，與甘草酸相比，具有更優的生物藥理活性、吸收效率、以及生物利用度，實用價值顯著，適用于大規模工業化生產，應用前景廣泛。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明：

實施例1：